Gene

RET ist ein Proto-Onkogen auf Chromosom 10q11.2, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Dieses Protein ist entscheidend für die Entwicklung des Nervensystems und der Nieren. Mutationen im RET-Gen sind mit verschiedenen Krankheiten und Krebsarten assoziiert.

Funktion von RET

• Signaltransduktion: RET dient als Rezeptor für GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor)-Familienliganden, aktiviert intrazelluläre Signalwege wie RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT und PLCγ, die Zellproliferation, Differenzierung und Überleben steuern.

Genetische Veränderungen und ihre pathologische Relevanz

• Loss-of-Function-Mutationen: Führen zu Erkrankungen wie der Hirschsprung-Krankheit, die durch das Fehlen von Nervenzellen im Darm gekennzeichnet ist.
• Gain-of-Function-Mutationen: Aktivierende Mutationen sind mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2) und medullärem Schilddrüsenkarzinom assoziiert.
• Genfusionen: RET-Genfusionen wurden in papillären Schilddrüsenkarzinomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen identifiziert.

Diagnostik

• Genetische Tests: Identifizierung von RET-Mutationen oder -Fusionen zur Diagnose und Therapieplanung.

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs): Selektive RET-Inhibitoren wie Selpercatinib und Pralsetinib zeigen Wirksamkeit bei RET-positiven Tumoren.

ROS1 (Proto-Onkogen Tyrosin-Protein-Kinase ROS, Chromosom 6q22) kodiert für eine Rezeptor-Tyrosinkinase aus der Insulin-Rezeptor-Superfamilie. Ursprünglich in Glioblastomen identifiziert, ist ROS1 in verschiedenen Tumorarten durch Genfusionen aktiviert.

Pathologische Relevanz

• ROS1-Genfusionen führen zur Bildung konstitutiv aktiver Kinaseproteine, die unkontrolliertes Zellwachstum fördern.
• Diese Fusionen treten in etwa 1–2% der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) auf und sind in der Regel bei jüngeren Patienten ohne Raucheranamnese zu finden.

Häufige Tumoren mit ROS1-Fusionen und ihre Fusionspartner

• NSCLC: Häufige Fusionen mit CD74, SLC34A2, EZR und TPM3.
• Gastrointestinale Tumoren: Fusionen mit SLC34A2 in Magen- und Kolonkarzinomen.
• Glioblastome: Fusionen mit FIG (Fused in Glioblastoma).
• Ovarialkarzinome: Fusionen mit FIG.
• Cholangiokarzinome: Verschiedene ROS1-Fusionspartner.

Diagnostik

• Nachweis von ROS1-Fusionen mittels Immunhistochemie (IHC), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Next-Generation-Sequencing (NGS).

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Crizotinib und Entrectinib u.a. sind bei ROS1-positiven Tumoren wirksam.
• Diese zielgerichteten Therapien haben die Behandlung von ROS1-Fusions-positiven NSCLC revolutioniert und die Prognose der Patienten verbessert.