Gene

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, syn. HER2/neu, Chromosom 17q12) ist eine membranständige Tyrosinkinase aus der HER/ERBB-Familie. Im Gegensatz zu anderen HER-Rezeptoren hat HER2 keine direkten Liganden, sondern wird durch **Heterodimerisierung** mit anderen ERBB-Rezeptoren aktiviert. Es spielt eine zentrale Rolle in Zellproliferation, Überleben und Differenzierung.

Pathologische Relevanz

• HER2-Überexpression/Amplifikation: Führt zu gesteigerter Signaltransduktion und ist ein Treiber in verschiedenen Karzinomen.
• HER2-positives Mammakarzinom: In ca. 15–20 % der Fälle nachweisbar, assoziiert mit aggressiverem Verlauf.
• HER2-positives Magenkarzinom: In ca. 10–20 % der Fälle vorhanden, wichtiger Biomarker für zielgerichtete Therapie.
• HER2-Mutationen in anderen Tumoren: Punktmutationen oder Amplifikationen z. B. bei Kolorektal- und Lungenkarzinomen, potenziell therapierbar.

Diagnostik

• Nachweis der HER2-Expression mittels Immunhistochemie (IHC), Bewertung nach 0–3+ Score.
• FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) oder CISH (Chromogenic in-situ Hybridization) zur Bestätigung einer Amplifikation bei IHC 2+.
• NGS zur Detektion von HER2-Mutationen in seltenen Tumoren.

Therapeutische Relevanz

• Monoklonale Antikörper: Trastuzumab, Pertuzumab (HER2-positives Mammakarzinom, Magenkarzinom).
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd).
• Tyrosinkinase-Inhibitoren: Lapatinib, Neratinib (HER2-aktivierte Karzinome).
• HER2-Mutationen: Potenzielles Ziel für Neratinib und andere Inhibitoren bei HER2-mutierten Tumoren.

Der MET-Signalweg wird durch den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) aktiviert und reguliert Zellproliferation, Migration, Differenzierung und Überleben. Der zugehörige Rezeptor c-Met wird durch das MET-Gen (7q31.2) kodiert und gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs).

Aktivierung des Signalwegs

• HGF bindet an c-Met → Rezeptordimerisierung → Autophosphorylierung
• Rekrutierung von Signalproteinen wie GRB2, GAB1 und PI3K
• Aktivierung nachgeschalteter Signalwege:
• RAS/MAPK → Zellproliferation
• PI3K/AKT → Zellüberleben, Anti-Apoptose
• STAT3 → Zellmigration und Invasion

Pathologische Relevanz

• MET-Amplifikationen oder MET-Exon-14-Skipping-Mutationen führen zur konstitutiven Aktivierung des Signalwegs.
• Häufig bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Gastrointestinalen Tumoren und Glioblastomen.

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs): Capmatinib, Tepotinib und Crizotinib hemmen den MET-Signalweg.
• Gezielte Therapien verbessern die Prognose bei MET-alterierten Tumoren.

HOXB13 ist ein Gen auf Chromosom 17q21.32, das für einen Homeobox-Transkriptionsfaktor kodiert. Es reguliert die Entwicklung und Differenzierung der Prostata durch Interaktion mit dem Androgenrezeptor.

Bedeutung bei Prostatakrebs

• Die Keimbahnmutation G84E erhöht das Risiko für familiären Prostatakrebs um das 10- bis 20-fache.
• Tritt häufig in nordeuropäischen Populationen auf und ist bei 5 % der familiären Prostatakarzinome nachweisbar.

Klinische Relevanz

• Früherkennung: Genetische Tests auf HOXB13 sind bei familiärem Prostatakrebs entscheidend.