Gene

PD-1 (Programmed Death-1, syn. CD279, Gen: PDCD1 auf Chromosom 2q37.3) ist ein immunregulatorischer Rezeptor aus der CD28-Familie. Er wird auf aktivierten T-Zellen, B-Zellen und anderen Immunzellen exprimiert und dient als negativer Regulator der Immunantwort. Seine Hauptfunktion ist die Verhinderung von überschießenden Immunreaktionen und Autoimmunität.

Pathologische Relevanz

• PD-1/PD-L1-Signalweg: Die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 hemmt die T-Zell-Aktivierung und führt zu Immunsuppression.
• Immunevasion durch Tumore: Tumorzellen exprimieren häufig PD-L1, um über PD-1 die Immunantwort zu unterdrücken.
• Autoimmunerkrankungen: Dysregulation von PD-1 kann mit Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematodes assoziiert sein.

Diagnostik

• PD-1-Expression: Immunhistochemischer Nachweis auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten.
• PD-L1-Expression: Bestimmung auf Tumorzellen zur Prädiktion der Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Anti-PD-1-Antikörper wie Pembrolizumab, Nivolumab und Cemiplimab hemmen PD-1 und verstärken die T-Zell-Aktivität.
• Indikationen: Behandlung von NSCLC, Melanom, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom und anderen Tumoren.
• Resistenzmechanismen: Tumore können alternative Immunevasionsstrategien nutzen, z. B. durch TGF-β-vermittelte Immunmodulation.

PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1, CD274-Gen auf Chromosom 9p24.1) ist ein membranständiges Protein, das eine Schlüsselrolle in der Immunregulation spielt. Durch die Bindung an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen hemmt PD-L1 die Immunantwort und ermöglicht Tumorzellen die Immunevasion.

Pathologische Relevanz

• PD-L1-Überexpression: Häufig in Tumoren wie NSCLC, Melanom, Urothelkarzinomen und Magenkarzinomen.
• Immunescape-Mechanismus: Tumorzellen nutzen PD-L1, um zytotoxische T-Zellen zu deaktivieren und der Immunabwehr zu entgehen.
• PD-L1-Expression als Biomarker: Korrelierte Expression mit Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): Bewertung der PD-L1-Expression mittels verschiedener Scores:
  • Tumor Proportion Score (TPS): Anteil der PD-L1-positiven Tumorzellen in %.
  • Combined Positive Score (CPS): Verhältnis aus PD-L1-positiven Tumor- und Immunzellen zur Gesamtzahl der Tumorzellen.
  • Immune Cell Score (IC-Score): Bewertung der PD-L1-Expression auf Tumor-infiltrierenden Immunzellen, v. a. bei Urothelkarzinomen relevant.
• PD-L1-Expression: Cutoffs variieren je nach Tumorart und Therapie (z. B. TPS ≥1 % für NSCLC, CPS ≥10 für Magenkarzinome, IC-Score für Urothelkarzinome).

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Anti-PD-1/PD-L1-Therapien wie Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab.
• Therapieentscheidung: PD-L1-Expression dient als Prädiktor für Immuntherapieansprechen, ist aber nicht immer allein aussagekräftig.

Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg ist ein zentraler intrazellulärer Signalweg, der Zellwachstum, Proliferation, Überleben und Stoffwechsel reguliert. Er wird durch extrazelluläre Signale, wie Wachstumsfaktoren oder Hormone, aktiviert und spielt eine entscheidende Rolle in der Tumorentstehung.

Mechanismus

• PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase): Aktiviert durch Rezeptortyrosinkinasen oder G-Protein-gekoppelte Rezeptoren → katalysiert die Umwandlung von PIP2 in PIP3
• AKT (Protein Kinase B): Bindet an PIP3 und wird durch PDK1 und mTORC2 phosphoryliert → reguliert Zellzyklus, Apoptose und Stoffwechsel
• mTOR (mechanistic Target of Rapamycin): Schlüsselmolekül, das Zellwachstum und Proteinsynthese über die Komplexe mTORC1 und mTORC2 steuert

Bedeutung bei Krebs

• Hyperaktivierung durch Mutationen in PIK3CA, PTEN-Verlust oder AKT-Aktivierung
• Führt zu gesteigertem Zellwachstum, Apoptose-Resistenz und erhöhter Angiogenese
• Zentral in vielen soliden Tumoren, darunter Brust-, Prostata- und Lungenkarzinome

Therapeutische Relevanz

• PI3K-Inhibitoren: Alpelisib (bei PIK3CA-mutiertem Brustkrebs)
• AKT-Inhibitoren: Capivasertib, Ipatasertib (in klinischer Erprobung)
• mTOR-Inhibitoren: Everolimus, Temsirolimus (bei bestimmten soliden Tumoren und Lymphomen)

PIK3CA (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-Kinase, katalytische Untereinheit Alpha) kodiert für die p110α-Protein, die katalytische Untereinheit der Klasse I Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K). Diese Kinase phosphoryliert Phosphatidylinositole und spielt eine zentrale Rolle in der Zellproliferation, dem Überleben und der Migration. Mutationen im PIK3CA-Gen sind häufig in verschiedenen soliden Tumoren, einschließlich Brust-, Kolorektal- und Hirntumoren.

Pathologische Relevanz

• Onkogene Mutationen: Häufige Mutationen wie E542K, E545K und H1047R führen zu einer konstitutiven Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs, was unkontrolliertes Zellwachstum fördert. Diese Mutationen sind in etwa 30% der Brust- und Kolorektalkarzinome nachweisbar.
• Überwuchssyndrome: Somatische Mutationen im PIK3CA-Gen sind mit Überwuchssyndromen wie dem CLOVES-Syndrom und dem Klippel-Trénaunay-Syndrom assoziiert.

Diagnostik

• Genetische Tests: Nachweis von PIK3CA-Mutationen mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) oder digitaler PCR in Tumorgewebe oder zirkulierender Tumor-DNA.

Therapeutische Relevanz

• PI3K-Inhibitoren: Medikamente wie Alpelisib (Piqray) sind für die Behandlung von PIK3CA-mutierten, HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebspatientinnen zugelassen.
• Therapieresistenz: PIK3CA-Mutationen können zur Resistenz gegenüber bestimmten zielgerichteten Therapien führen, was die Anpassung der Behandlungsstrategie erfordert.

POLE kodiert für die katalytische Untereinheit der DNA-Polymerase ε, die eine zentrale Rolle bei der DNA-Replikation und -Reparatur spielt. Das Gen befindet sich auf Chromosom 12q24.3.

Funktion

• DNA-Replikation: POLE ist für die Synthese des Leitstrangs während der DNA-Replikation verantwortlich.
• Proofreading-Aktivität: Besitzt eine 3'→5' Exonuklease-Aktivität zur Fehlerkorrektur, was die Replikationstreue erhöht.

Pathologische Relevanz

• Germline-Mutationen: Führen zum Polymerase-Proofreading-assoziierten Polyposis-Syndrom (PPAP), welches mit einem erhöhten Risiko für kolorektale und endometriale Karzinome verbunden ist.
• Somatische Mutationen: Besonders in der Exonuklease-Domäne führen sie zu ultramutierten Tumoren mit hoher Mutationslast, häufig beobachtet bei endometrialen und kolorektalen Karzinomen.

Diagnostik

• Genetische Tests: Sequenzierung des POLE-Gens zur Identifizierung von Mutationen, insbesondere bei Patienten mit multiplen Adenomen oder frühzeitigem Auftreten von Darmkrebs.
• Mutationsanalyse: Untersuchung auf somatische POLE-Mutationen in Tumorgewebe zur Bestimmung der Mutationslast und potenziellen Therapieansätzen.

Therapeutische Relevanz

• Immuntherapie: Tumoren mit POLE-Mutationen und hoher Mutationslast zeigen oft eine bessere Ansprechrate auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
• Überwachung: Patienten mit PPAP-Syndrom benötigen intensive Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung von malignen Veränderungen.

PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) ist ein Tumorsuppressorgen auf Chromosom 10q23.3. Es kodiert ein Enzym, das den PI3K/AKT-Signalweg hemmt und damit Zellwachstum, Zellteilung und Überleben reguliert.

Funktion

PTEN dephosphoryliert Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3) und verhindert die übermäßige Aktivierung des Zellwachstumssignalwegs. Es spielt zudem eine Rolle in der DNA-Schadensreparatur und der Apoptose.

Bedeutung bei Krebs

• Prostatakrebs: PTEN-Verlust bei bis zu 50% der Fälle.
• Brustkrebs: Erhöhtes Risiko bei Cowden-Syndrom (25–50 %).
• Endometriumkarzinom: Häufige PTEN-Mutationen.

PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS)

• Erkrankungen: Cowden-Syndrom, Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom.
• Merkmal: Entwicklung von Hamartomen und erhöhtes Krebsrisiko.

Klinische Relevanz

Die Analyse von PTEN-Mutationen ist entscheidend in der genetischen Beratung, da Mutationen ein hohes Risiko für Brust-, Prostata- und andere Krebserkrankungen darstellen.