Gene

TMB (Tumor Mutational Burden) bezeichnet die Anzahl somatischer Mutationen pro Megabase (Mut/Mb) im Tumorgenom. Ein hoher TMB korreliert mit einer erhöhten Tumorantigen-Belastung und kann die Immunogenität des Tumors beeinflussen.

Pathologische Relevanz

• Hoch-TMB (TMB-H): Tumoren mit vielen Mutationen können mehr Neoantigene exprimieren, was sie anfälliger für Immuntherapie macht.
• Niedrig-TMB (TMB-L): Tumoren mit wenigen Mutationen zeigen oft eine geringere Immunantwort.
• Krebserkrankungen mit häufig hohem TMB: Melanom, Lungenkarzinome, Blasenkarzinome, MSI-H-Tumoren.

Diagnostik

• Bestimmung mittels Next-Generation-Sequencing (NGS).
• TMB-Werte variieren je nach Panelgröße und Methode (häufig Cutoff: ≥10 Mut/Mb für TMB-H).
• TMB kann mit PD-L1-Expression oder MSI-Status kombiniert werden.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Tumoren mit hohem TMB sprechen oft besser auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab (anti-PD-1) an.
• FDA-Zulassung: TMB-H Tumoren (≥10 Mut/Mb) können unabhängig von der Tumorentität mit Immuntherapie behandelt werden.

TMPRSS2 (Transmembrane Protease, Serine 2) ist ein Gen auf Chromosom 21q22.3, das für eine transmembrane Serinprotease kodiert. Es wird androgenreguliert und ist vor allem in der Prostata exprimiert.

Funktion

TMPRSS2 aktiviert Proteine durch proteolytische Spaltung und beeinflusst physiologische Prozesse. Seine genaue Rolle in der Prostata wird weiter erforscht.

Bedeutung bei Prostatakrebs

• Fusionen zwischen TMPRSS2 und Genen der ETS-Transkriptionsfaktor-Familie, insbesondere mit ERG, sind häufig.
• Die TMPRSS2-ERG-Genfusion führt zur Überexpression von ERG und fördert die Tumorentstehung.
• Diese Fusionen sind in etwa 40–80 % der Prostatakarzinome nachweisbar.

Klinische Relevanz

Die Identifizierung der TMPRSS2-ERG-Fusion dient als diagnostischer Marker und könnte für gezielte Therapien genutzt werden.

Tumorsuppressorgene sind Gene, deren Proteinprodukte Zellproliferation, DNA-Reparatur und Apoptose regulieren, um unkontrolliertes Wachstum und Tumorbildung zu verhindern. Der Funktionsverlust eines Tumorsuppressorgens führt zur erhöhten Zellteilung und trägt zur Karzinogenese bei.

Verlust der Tumorsuppressorfunktion

• Nach der Knudson-Hypothese müssen beide Allele eines Tumorsuppressorgens inaktiviert werden, um die Tumorentstehung zu ermöglichen (Two-Hit-Hypothese).
• Germline-Mutationen (erster "Hit") in einem Tumorsuppressorgen (z. B. RB1) erhöhen das Risiko für einen zweiten somatischen "Hit" und führen zu erblichen Tumorsyndromen.

Mechanismen der Tumorsuppressoren

• Zellzykluskontrolle: Regulieren den Übergang zwischen Zellzyklusphasen (z. B. RB1, p53)
• DNA-Reparatur: Erkennen und korrigieren DNA-Schäden (z. B. BRCA1, BRCA2)
• Induktion der Apoptose: Fördern den programmierten Zelltod bei irreparablen Schäden (z. B. p53, PTEN)
• Inhibition von Wachstumsfaktorsignalwegen: Hemmen onkogene Signalwege (z. B. NF1, APC)

Beispiele für Tumorsuppressorgene

• p53 (TP53): Reguliert Zellzyklus und Apoptose, mutiert in über 50 % aller Tumoren
• RB1: Kontrolliert den G1/S-Übergang im Zellzyklus, Verlust führt zu Retinoblastom
• BRCA1/BRCA2: Essenziell für die homologe Rekombination in der DNA-Reparatur, assoziiert mit Brust- und Ovarialkarzinomen
• PTEN: Hemmt den PI3K/AKT-Signalweg, häufig in Prostata- und Endometriumkarzinomen inaktiviert

Klinische Relevanz

• Mutationen in Tumorsuppressorgenen sind häufige Treiber der Tumorentstehung
• Germline-Mutationen können erbliche Tumorsyndrome verursachen (z. B. Li-Fraumeni-Syndrom bei TP53-Mutationen)
• Therapeutische Strategien zielen auf die Reaktivierung oder Umgehung des Funktionsverlustes ab