Gene

ALK (Anaplastische Lymphomkinase, CD246, Chromosom 2p23) ist ein Proto-Onkogen, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase aus der Insulinrezeptor-Superfamilie kodiert. Es spielt eine wichtige Rolle in der neuronalen Entwicklung und Signalübertragung. ALK-Genfusionen führen zur onkogenen Aktivierung in verschiedenen Tumoren.

Pathologische Relevanz

• Genetische Veränderungen: Chromosomale Rearrangements führen zur Bildung von Fusionsgenen, die in anaplastisch-großzelligen Lymphomen, Neuroblastomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) auftreten.
• Onkogene Aktivierung: ALK-Fusionsproteine zeigen eine konstitutive Tyrosinkinaseaktivität, die unkontrolliertes Zellwachstum fördert.

Häufige Tumoren mit ALK-Fusionen und ihre Fusionspartner

• Anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL): NPM1-ALK (t(2;5)(p23;q35))
• NSCLC: EML4-ALK (t(2;2)(p21;p23))
• Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT): TPM3-ALK, CLTC-ALK
• Neuroblastom: Punktmutationen oder Amplifikationen in ALK

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): Nachweis der ALK-Proteinexpression
• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Detektion von ALK-Genumlagerungen
• Next-Generation-Sequencing (NGS): Nachweis spezifischer ALK-Fusionsgene

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs): Crizotinib, Ceritinib, Alectinib
• Resistenzmechanismen: Sekundäre ALK-Mutationen erfordern den Einsatz von Zweitlinien-Inhibitoren

Androgenrezeptor (AR) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, kodiert durch das AR-Gen auf Chromosom Xq11–12. Er gehört zur Familie der Steroidrezeptoren und reguliert die Expression androgenabhängiger Gene. AR ist entscheidend für die Entwicklung und Funktion männlicher Geschlechtsmerkmale sowie für das Wachstum und die Differenzierung der Prostata.

Funktion

• Bindet Androgene wie Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT)
• Aktiviert die Transkription spezifischer Gene durch Bindung an Androgen Response Elements (AREs) in der DNA
• Beeinflusst Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose in androgenabhängigen Geweben

Bedeutung bei Prostatakrebs

• AR-Signalweg spielt eine zentrale Rolle im Wachstum von Prostatakarzinomen
• Mutationen, Amplifikationen oder Splice-Varianten wie AR-V7 können zu einer konstitutiven Aktivierung des AR führen
• Solche Veränderungen sind oft mit einer Resistenz gegenüber Androgenentzugstherapien assoziiert

Therapeutische Relevanz

• Androgenentzugstherapie (ADT): Reduktion der Androgenspiegel zur Hemmung der AR-Aktivität
• AR-Antagonisten: Wirkstoffe wie Enzalutamid blockieren die Androgenbindung, hemmen die Translokation des AR in den Zellkern und dessen DNA-Bindung
• CYP17-Inhibitoren: Medikamente wie Abirateron reduzieren die Androgensynthese
• AR-V7-Nachweis: Dient als Biomarker für die Vorhersage der Wirksamkeit von AR-gerichteten Therapien

AR-V7 (Androgenrezeptor-Variante 7) ist eine konstitutiv aktive Spleißvariante des Androgenrezeptors (AR), die durch alternatives Spleißen entsteht und eine verkürzte Ligandenbindungsdomäne aufweist. Diese Struktur ermöglicht eine ligandunabhängige Aktivierung der Transkription androgenabhängiger Gene, was insbesondere bei der Entwicklung von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) eine Rolle spielt.

Funktion

• Bindet an DNA und aktiviert die Transkription ohne Androgenbindung
• Fördert die Expression von Genen, die mit Zellproliferation und Überleben assoziiert sind
• Unterstützt die Entwicklung von Resistenzen gegen Androgenrezeptor-gerichtete Therapien

Klinische Relevanz

• AR-V7-Expression in zirkulierenden Tumorzellen korreliert mit schlechterem Ansprechen auf Therapien wie Enzalutamid und Abirateron
• Nachweis von AR-V7 dient als prädiktiver Biomarker für Therapieentscheidungen
• Patienten mit AR-V7-positivem CRPC zeigen bessere Ergebnisse unter Taxan-basierter Chemotherapie im Vergleich zu weiteren Androgenrezeptor-gerichteten Therapien

Therapeutische Ansätze

• Entwicklung von Wirkstoffen, die spezifisch AR-V7 hemmen oder dessen Expression reduzieren
• Forschung an neuen Therapieformen, die die durch AR-V7 vermittelten Signalwege gezielt unterbrechen

B7 ist eine Familie kostimulatorischer und inhibitorischer Liganden, die auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs) exprimiert werden. Sie regulieren die T-Zell-Aktivierung durch Interaktion mit **CD28** und **CTLA-4** auf T-Zellen.

Wichtige B7-Moleküle und ihre Rezeptoren

• CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2):
  • Bindung an **CD28** → T-Zell-Aktivierung
  • Bindung an **CTLA-4** → Immunsuppression
• B7-H1 (PD-L1) und B7-DC (PD-L2):
  • Interaktion mit **PD-1** → Hemmung der T-Zell-Aktivität
  • Wichtiger Mechanismus zur Immunevasion von Tumoren
• B7-H3 (CD276):
  • Immunmodulatorische Funktion, Überexpression in Tumoren
  • Potentielles Ziel für Immuntherapie
• B7-H4 (VTCN1):
  • Hemmung der T-Zell-Aktivierung
  • Überexpression in verschiedenen Tumoren

Pathologische Relevanz

• Autoimmunität: Dysregulation der B7-CD28/CTLA-4-Achse kann zu Autoimmunerkrankungen beitragen.
• Tumorimmunologie: Tumoren nutzen B7-H1 (PD-L1) zur Immunevasion.
• Checkpoint-Inhibitoren: Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) und Anti-PD-1/PD-L1-Therapien (Pembrolizumab, Atezolizumab) blockieren inhibitorische Signale und reaktivieren die Immunantwort.

BRCA1 (Chromosom 17) und BRCA2 (Chromosom 13) sind Tumorsuppressorgene, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination beteiligt sind. Mutationen in diesen Genen führen zu homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) und erhöhen das Risiko für Brust-, Eierstock-, Prostata- und Pankreaskrebs.

HRD (Homologe Rekombinationsdefizienz)

HRD entsteht, wenn der Reparaturmechanismus durch BRCA-Mutationen oder andere Defekte (z. B. ATM, CHEK2, PALB2, RAD51, FANCA, BARD1) gestört ist. Dies führt zu genetischer Instabilität, was das Tumorwachstum fördert, aber auch eine Angreifbarkeit durch PARP-Inhibitoren bietet.

Diagnostik

• BRCA-Gentests: Suchen nach Keimbahn- oder somatischen Mutationen in BRCA1/2.
  Lebenszeitrisiko bei BRCA-Mutationen:
  • BRCA1: bis zu 60–80 % Risiko für Mammakarzinome, bis zu 40–60 % Risiko für Ovarialkarzinome.
  • BRCA2: bis zu 50–70 % Risiko Mammakarzinome, bis zu 10–30 % Risiko für Ovarialkarzinome.
• HRD-Tests: Überprüfen zusätzlich andere genetische Marker wie LOH (Loss of Heterozygosity), TAI (Telomeric Allelic Imbalance) und LST (Large-Scale State Transitions), um die gesamte HRD-Last zu bestimmen.
• Anwendungen: Entscheidend für die Auswahl von PARP-Inhibitoren (z.B. Olaparib) bei verschiedenen Tumoren (z. B. Ovarial- und Prostatakarzinom).

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, syn. CD152, Gen: CTLA4 auf Chromosom 2q33.2) ist ein immunregulatorischer Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Es gehört zur CD28-Familie und wirkt als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung, indem es die kostimulatorische Signalgebung hemmt.

Pathologische Relevanz

• CTLA-4/B7-Interaktion: CTLA-4 konkurriert mit CD28 um die Bindung an die kostimulatorischen Liganden CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2) auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs).
• Immunsuppression: Durch diese Interaktion wird die Aktivierung von T-Zellen gedämpft, was zur Immuntoleranz beiträgt.
• Autoimmunerkrankungen: Genetische Varianten von CTLA-4 sind mit Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes und Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert.
• Tumorimmunologie: Tumore nutzen die CTLA-4-vermittelte Immunsuppression, um der körpereigenen Abwehr zu entkommen.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper) blockiert CTLA-4 und verstärkt die T-Zell-Aktivierung.
• Kombinationstherapie: CTLA-4-Inhibitoren werden oft mit PD-1-Inhibitoren (z. B. Nivolumab) kombiniert, um die Immunantwort zu maximieren.
• Indikationen: Ipilimumab ist zugelassen für das Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) und Nierenzellkarzinom.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Durch verstärkte T-Zell-Aktivierung kann es zu Autoimmunreaktionen kommen (z. B. Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien).

CTNNB1 (Catenin Beta 1, Chromosom 3p22.1) kodiert für β-Catenin, ein Schlüsselprotein in der Zelladhäsion (über Cadherine) und im Wnt/β-Catenin-Signalweg. Onkogene Mutationen führen zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorentwicklung.

Onkogene Aktivierung

• Nukleäre β-Catenin-Expression als Marker: Normalerweise membranständig/zytoplasmatisch, nukleäre Akkumulation zeigt eine Wnt-Signalweg-Aktivierung an.
• Genetische Veränderungen:
  • CTNNB1-Mutationen (Exon 3): Stabilisieren β-Catenin.
  • APC-Mutationen: Führen zu unkontrollierter β-Catenin-Akkumulation (z. B. kolorektales Karzinom).

Assoziierte Tumoren

• CTNNB1-mutiert: Hepatozelluläres Karzinom, Endometriumkarzinom.
• Wnt-getrieben: Kolorektales Karzinom (APC-Mutationen), Medulloblastom, Desmoide.

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): - Membranständig/zytoplasmatisch: Normal. - Nukleär: Pathologisch, Hinweis auf Wnt-Signalweg-Aktivierung.
• Genanalysen: Sequenzierung von CTNNB1, APC.

Therapeutische Relevanz

• Ansätze zur Hemmung der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion in Entwicklung.

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, Chromosom 7p11.2) ist eine membranständige Tyrosinkinase aus der HER/ERBB-Familie. Er wird durch Bindung von Liganden wie EGF oder TGF-α aktiviert und spielt eine zentrale Rolle in Zellproliferation, Differenzierung und Überleben.

Pathologische Relevanz

• EGFR-Überexpression: Häufig bei verschiedenen Tumoren, darunter nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Kolorektalkarzinom und Glioblastom.
• EGFR-Mutationen: Besonders relevant bei NSCLC, wo Exon-19-Deletion oder die L858R-Mutation (Exon 21) zur konstitutiven Aktivierung führen.
• Kolorektalkarzinom: EGFR kann überexprimiert sein, jedoch ist die Wirksamkeit von Anti-EGFR-Therapien wie Cetuximab oder Panitumumab abhängig vom RAS-Mutationsstatus (KRAS/NRAS-Wildtyp erforderlich).

Diagnostik

• Nachweis von EGFR-Überexpression mittels Immunhistochemie (IHC).
• Mutationsanalyse mittels PCR oder Next-Generation-Sequencing (NGS) für gezielte Therapieansätze.
• Bestimmung des RAS-Mutationsstatus bei Kolorektalkarzinomen vor Anti-EGFR-Therapie.

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs): Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib für EGFR-mutiertes NSCLC.
• Monoklonale Antikörper: Cetuximab, Panitumumab bei EGFR-positivem, RAS-Wildtyp-Kolorektalkarzinom.
• Resistenzmechanismen: T790M-Mutation im NSCLC führt zu Resistenz gegen Erstgenerations-TKIs, Ansprechen auf Osimertinib.

ESR1 (Estrogenrezeptor 1, Gen: ESR1 auf Chromosom 6q25.1) kodiert für den Estrogenrezeptor-α (ERα), einen nukleären Rezeptor und Transkriptionsfaktor, der durch das Hormon Estrogen aktiviert wird. ERα spielt eine zentrale Rolle in der Regulation der Genexpression, die mit der Entwicklung und Funktion von Geweben wie Brust, Uterus und Knochen verbunden ist.

Struktur

• Domänen: ERα besteht aus mehreren funktionellen Domänen:
  • A/B-Domäne: Ligandenunabhängige transkriptionelle Aktivierungsfunktion (AF-1).
  • C-Domäne: DNA-Bindungsdomäne (DBD) mit zwei Zinkfingermotiven.
  • D-Domäne: Verbindungsregion.
  • E/F-Domäne: Ligandenbindungsdomäne (LBD) mit ligandenabhängiger Aktivierungsfunktion (AF-2).

Pathologische Relevanz

• Brustkrebs: Etwa 70 % der Brustkrebsfälle sind ER-positiv, was bedeutet, dass das Tumorwachstum durch Estrogen gefördert wird. Diese Tumoren sprechen häufig auf endokrine Therapien an.
• ESR1-Mutationen: In metastasiertem, hormonrezeptorpositivem Brustkrebs können Mutationen im ESR1-Gen auftreten, die zu einer Resistenz gegenüber Aromatasehemmern führen.
• Estrogenresistenz: Seltene Mutationen im ESR1-Gen können zu einem Syndrom führen, das durch eine partielle oder vollständige Resistenz gegenüber Estrogenen gekennzeichnet ist, trotz erhöhter Estrogenspiegel im Serum.

Therapeutische Relevanz

• Endokrine Therapie: Bei ER-positivem Brustkrebs werden Therapien eingesetzt, die die Estrogenwirkung blockieren oder die Estrogenproduktion reduzieren, wie Tamoxifen (ein selektiver Estrogenrezeptormodulator) und Aromatasehemmer.
• ESR1-Mutationen: Das Vorhandensein von ESR1-Mutationen kann die Wirksamkeit bestimmter endokriner Therapien (v.a. Aromatase-Inhibitoren) beeinflussen und erfordert möglicherweise alternative Behandlungsstrategien.

FGFR1–4 (Fibroblast Growth Factor Receptors) sind eine Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen, die durch die Gene FGFR1 (8p11.23), FGFR2 (10q26.13), FGFR3 (4p16.3) und FGFR4 (5q35.2) kodiert werden. Sie binden verschiedene Fibroblast Growth Factors (FGFs) und steuern Zellproliferation, Differenzierung, Migration und Angiogenese.

Pathologische Relevanz

• Onkogene Aktivierung: Mutationen, Amplifikationen oder Fusionen in FGFR-Genen führen zu einer konstitutiven Signalaktivierung und sind mit Tumorentstehung assoziiert.
• FGFR1: Amplifikationen treten in Lungen-, Brust- und Plattenepithelkarzinomen auf.
• FGFR2: Mutationen oder Fusionen sind bei Endometriumkarzinom, Magen- und cholangiozellulärem Karzinom nachweisbar.
• FGFR3: Punktmutationen wie S249C oder Y373C kommen in Urothelkarzinomen häufig vor.
• FGFR4: Aktivierende Mutationen sind mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) assoziiert.

Diagnostik

• Genetische Analysen: Next-Generation-Sequencing (NGS), PCR oder FISH zum Nachweis von FGFR-Mutationen oder Amplifikationen.
• Immunhistochemie (IHC): Untersuchung der FGFR-Expression in Tumorgewebe.

Therapeutische Relevanz

• FGFR-Inhibitoren: Erdafitinib (Urothelkarzinom), Pemigatinib (Cholangiokarzinom), Futibatinib (HCC).
• Zielgerichtete Therapie: Insbesondere für FGFR2- und FGFR3-alterierte Tumoren.
• Resistenzmechanismen: Sekundäre Mutationen oder alternative Signalwege können zu Resistenzen führen.

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, syn. HER2/neu, Chromosom 17q12) ist eine membranständige Tyrosinkinase aus der HER/ERBB-Familie. Im Gegensatz zu anderen HER-Rezeptoren hat HER2 keine direkten Liganden, sondern wird durch **Heterodimerisierung** mit anderen ERBB-Rezeptoren aktiviert. Es spielt eine zentrale Rolle in Zellproliferation, Überleben und Differenzierung.

Pathologische Relevanz

• HER2-Überexpression/Amplifikation: Führt zu gesteigerter Signaltransduktion und ist ein Treiber in verschiedenen Karzinomen.
• HER2-positives Mammakarzinom: In ca. 15–20 % der Fälle nachweisbar, assoziiert mit aggressiverem Verlauf.
• HER2-positives Magenkarzinom: In ca. 10–20 % der Fälle vorhanden, wichtiger Biomarker für zielgerichtete Therapie.
• HER2-Mutationen in anderen Tumoren: Punktmutationen oder Amplifikationen z. B. bei Kolorektal- und Lungenkarzinomen, potenziell therapierbar.

Diagnostik

• Nachweis der HER2-Expression mittels Immunhistochemie (IHC), Bewertung nach 0–3+ Score.
• FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) oder CISH (Chromogenic in-situ Hybridization) zur Bestätigung einer Amplifikation bei IHC 2+.
• NGS zur Detektion von HER2-Mutationen in seltenen Tumoren.

Therapeutische Relevanz

• Monoklonale Antikörper: Trastuzumab, Pertuzumab (HER2-positives Mammakarzinom, Magenkarzinom).
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd).
• Tyrosinkinase-Inhibitoren: Lapatinib, Neratinib (HER2-aktivierte Karzinome).
• HER2-Mutationen: Potenzielles Ziel für Neratinib und andere Inhibitoren bei HER2-mutierten Tumoren.

Der MET-Signalweg wird durch den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) aktiviert und reguliert Zellproliferation, Migration, Differenzierung und Überleben. Der zugehörige Rezeptor c-Met wird durch das MET-Gen (7q31.2) kodiert und gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs).

Aktivierung des Signalwegs

• HGF bindet an c-Met → Rezeptordimerisierung → Autophosphorylierung
• Rekrutierung von Signalproteinen wie GRB2, GAB1 und PI3K
• Aktivierung nachgeschalteter Signalwege:
• RAS/MAPK → Zellproliferation
• PI3K/AKT → Zellüberleben, Anti-Apoptose
• STAT3 → Zellmigration und Invasion

Pathologische Relevanz

• MET-Amplifikationen oder MET-Exon-14-Skipping-Mutationen führen zur konstitutiven Aktivierung des Signalwegs.
• Häufig bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Gastrointestinalen Tumoren und Glioblastomen.

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs): Capmatinib, Tepotinib und Crizotinib hemmen den MET-Signalweg.
• Gezielte Therapien verbessern die Prognose bei MET-alterierten Tumoren.

HOXB13 ist ein Gen auf Chromosom 17q21.32, das für einen Homeobox-Transkriptionsfaktor kodiert. Es reguliert die Entwicklung und Differenzierung der Prostata durch Interaktion mit dem Androgenrezeptor.

Bedeutung bei Prostatakrebs

• Die Keimbahnmutation G84E erhöht das Risiko für familiären Prostatakrebs um das 10- bis 20-fache.
• Tritt häufig in nordeuropäischen Populationen auf und ist bei 5 % der familiären Prostatakarzinome nachweisbar.

Klinische Relevanz

• Früherkennung: Genetische Tests auf HOXB13 sind bei familiärem Prostatakrebs entscheidend.

IDH1 (Chromosom 2q34) und IDH2 (Chromosom 15q26.1) kodieren für Enzyme, die im Zellstoffwechsel Isocitrat zu α-Ketoglutarat (α-KG) umwandeln. IDH1 ist im Zytoplasma, IDH2 in den Mitochondrien lokalisiert. Beide erzeugen NADPH, das für Redox-Homöostase und Biosyntheseprozesse essenziell ist.

Pathologische Relevanz

• Onkometabolit 2-Hydroxyglutarat (2-HG): Mutationen in IDH1/IDH2 führen zur Produktion von 2-HG, das epigenetische Veränderungen induziert und Differenzierung blockiert.
• Häufig betroffene Tumoren: Niedriggradige Gliome, sekundäre Glioblastome, AML, Cholangiokarzinome.
• Prognostische Bedeutung: IDH-Mutationen sind in Gliomen mit besserer Prognose assoziiert.

Diagnostik

• Mutationsnachweis mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) oder Immunhistochemie (IDH1 R132H-spezifisch).
• 2-HG-Detektion durch MRT-Spektroskopie als nicht-invasive Methode bei Gliomen.

Therapeutische Relevanz

• IDH-Inhibitoren: Ivosidenib (IDH1), Enasidenib (IDH2), Vorasidenib (IDH1/2).
• Zugelassen bei AML, in Studien für Gliome und Cholangiokarzinome.