Ein Promotor ist ein DNA-Abschnitt, der die Transkription eines Gens reguliert. Er befindet sich typischerweise stromaufwärts (5'-Richtung) des codierenden Bereichs eines Gens und dient als Bindungsstelle für die RNA-Polymerase und andere Transkriptionsfaktoren.

Funktion:

• Startpunkt der Transkription: Bestimmt, wo die RNA-Polymerase die RNA-Synthese beginnt.
• Transkriptionsrate: Regelt, wie häufig ein Gen transkribiert wird.
• Spezifität: Interagiert mit spezifischen Transkriptionsfaktoren, die zell- oder umgebungsspezifische Genexpression ermöglichen.

Aufbau:

• TATA-Box: Eine konservierte Sequenz (~25 Basenpaare vor dem Startpunkt), die die RNA-Polymerase positioniert.
• Regulatorische Elemente: Bindungsstellen für Aktivatoren oder Repressoren, die die Genexpression modulieren.

Promotoren spielen eine zentrale Rolle in der Genregulation und sind in der Pathologie relevant, da Mutationen oder epigenetische Modifikationen im Promotorbereich die Genexpression stören und zu Krankheiten wie Krebs führen können.

Prostaglandine sind biologisch aktive Lipidmediatoren, die zur Gruppe der Eikosanoide gehören. Sie werden enzymatisch aus Arachidonsäure durch die Cyclooxygenase (COX)-Enzyme gebildet und wirken über spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf vielfältige physiologische und pathophysiologische Prozesse.

Molekularer Ursprung

• Ausgangssubstrat: Arachidonsäure (C20:4, mehrfach ungesättigte Fettsäure)
• Enzyme: COX-1 (konstitutiv) und COX-2 (induzierbar bei Entzündung)
• Zwischenprodukt: Prostaglandin H2 (PGH2) – wird zu verschiedenen Prostaglandinen (z. B. PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2) weiterverarbeitet

Funktion und Wirkung

• PGE2: Entzündungsfördernd, fiebererzeugend, schmerzsensibilisierend, Förderung der Schleimproduktion im Magen
• PGI2 (Prostazyklin): Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation
• TXA2 (Thromboxan A2, aus PGH2): Vasokonstriktion, Förderung der Thrombozytenaggregation

Klinische Relevanz

• Entzündung: Prostaglandine sind zentrale Mediatoren bei Entzündungsreaktionen und Zielstruktur für NSAR (z. B. Ibuprofen, Diclofenac)
• Gastrointestinaltrakt: Schutz der Schleimhaut durch PGE2 – Hemmung (z. B. durch NSAR) kann Ulzera fördern
• Therapeutisch: PGE1-Analoga wie Misoprostol bei Ulkusprophylaxe oder zur Geburtseinleitung

PGE2 (Prostaglandin E2) ist ein bioaktives Lipid aus der Gruppe der Prostaglandine, das aus Arachidonsäure über die Cyclooxygenase-Enzyme (COX-1 und COX-2) gebildet wird. Es wirkt über spezifische E-Prostanoid-Rezeptoren (EP1–EP4) und entfaltet vielfältige Funktionen im Gewebe.

Funktionelle Wirkungen

• Entzündung: Proinflammatorisch, verstärkt Vasodilatation, Schmerz und Ödembildung.
• Schleimhautprotektion: Fördert Schleim- und Bikarbonatsekretion im Magen, schützt vor Ulzera.
• Fieberinduktion: Wirkt im Hypothalamus fiebererzeugend.
• Immunmodulation: Reguliert T-Zell-Antworten, wirkt teils immunsuppressiv.
• Tumorbiologie: Fördert Angiogenese, Zellmigration und Immunevasion in Tumoren (v. a. über COX-2).
• Fortpflanzung: Stimuliert die Zervixreifung und Wehentätigkeit; PGE2 wird klinisch zur Geburtseinleitung eingesetzt (z. B. Dinoproston).

Pathologische Relevanz

• Erhöhte PGE2-Spiegel bei chronischer Entzündung, z. B. Colitis ulcerosa, Arthritis.
• Überexpression durch COX-2 in verschiedenen Karzinomen, u. a. Kolon-, Mamma- und Lungenkarzinom.

Therapeutische Relevanz

• COX-Hemmer (NSAR, COX-2-Selektiva): Reduzieren PGE2-Synthese zur Entzündungshemmung und Schmerzlinderung.
• PGE2-Analoga: Misoprostol zur Ulkusprophylaxe oder Geburtseinleitung.

Proteolytische Enzyme (Proteasen) sind Enzyme, die Proteine durch Spaltung von Peptidbindungen abbauen. Sie spielen eine zentrale Rolle in physiologischen und pathologischen Prozessen.

Pathologische Bedeutung

• Tumorprogression: Matrix-Metalloproteasen (MMPs) fördern Invasion und Metastasierung
• Gewebezerstörung: Überaktivität von Proteasen in Autoimmunerkrankungen (z. B. Kollagenasen bei rheumatoider Arthritis)
• Infektionen: Bakterielle und virale Proteasen erleichtern Gewebeinvasion und Immunabwehr-Evasion

Klinische Relevanz

• Proteaseinhibitoren als Therapieoption (z. B. MMP-Hemmer, Serpine)
• Marker für Prognose und Therapieansprechen bei Krebserkrankungen
• Zielstrukturen für antivirale Medikamente (z. B. HIV-Proteaseinhibitoren)

Protonenpumpenhemmer (PPI) sind Medikamente, die die Magensaftsekretion durch irreversible Hemmung der H⁺/K⁺-ATPase in den Parietalzellen des Magens reduzieren. Sie gehören zu den wirksamsten Substanzen zur Kontrolle der Magensäureproduktion.

Wirkmechanismus

• Hemmung der H⁺/K⁺-ATPase (Protonenpumpe) in den Belegzellen des Magens
• Reduktion der Magensäureproduktion unabhängig von Stimuli wie Gastrin, Histamin oder Acetylcholin
• Lang anhaltende Wirkung durch kovalente Bindung an die Protonenpumpe

Indikationen

• Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
• Ulkustherapie (Magen- und Duodenalulkus)
• Eradikationstherapie bei Helicobacter pylori
• Prophylaxe von NSAR-induzierten Ulzera
• Zollinger-Ellison-Syndrom

Besondere Hinweise

• Langzeitanwendung kann zu Hypergastrinämie führen, was eine Parietalzellhyperplasie und die Bildung von Drüsenkörperzysten verursachen kann.
• Kann die Magenhistologie verändern (z. B. Hyperplasie der ECL-Zellen, reduzierte Säureproduktion)
• Rebound-Hypersekretion nach Absetzen möglich

Prostata-spezifisches Antigen (PSA) ist ein glykosyliertes Protein, das von Prostatazellen produziert wird. Es gehört zur Familie der Kallikreine (Kallikrein 3) und spielt eine Rolle bei der Verflüssigung des Ejakulats. PSA ist ein wichtiger Biomarker in der Diagnostik von Prostataerkrankungen, einschließlich Prostatakarzinom und benigner Prostatahyperplasie.

PSA zirkuliert im Blut in zwei Formen:
- Freies PSA (fPSA): Ungebundenes, enzymatisch aktives PSA, das etwa 10–30 % des gesamten PSA im Blut ausmacht.
-Gebundenes PSA: PSA, das an Proteine wie α1-Antichymotrypsin (ACT) oder α2-Makroglobulin gebunden ist. Diese Form ist enzymatisch inaktiv und macht den größten Teil des PSA im Blut aus.

Diagnostische Relevanz:
Das Verhältnis von freiem zu gebundenem PSA (fPSA/tPSA) wird häufig verwendet, um zwischen benignen und malignen Veränderungen der Prostata zu unterscheiden. Ein niedriger fPSA-Anteil (< 20 %) ist oft mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs assoziiert, während ein höherer Anteil auf benigne Erkrankungen hindeutet.

Die PSMA-PET/CT ist eine hochsensitive bildgebende Methode, die eine Kombination aus Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Computertomographie (CT) darstellt. Sie nutzt Radiotracer, die spezifisch an das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) binden, ein Protein, das auf Prostatakarzinomzellen stark überexprimiert ist.

Diese Methode ermöglicht die präzise Lokalisierung und Beurteilung von Primärtumoren, Metastasen und Rezidiven bei Prostatakrebs, selbst bei sehr niedrigen PSA-Werten. Die PSMA-PET/CT ist ein entscheidendes Werkzeug in der personalisierten Krebsdiagnostik und -therapie.

PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) ist ein Tumorsuppressorgen auf Chromosom 10q23.3. Es kodiert ein Enzym, das den PI3K/AKT-Signalweg hemmt und damit Zellwachstum, Zellteilung und Überleben reguliert.

Funktion

PTEN dephosphoryliert Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3) und verhindert die übermäßige Aktivierung des Zellwachstumssignalwegs. Es spielt zudem eine Rolle in der DNA-Schadensreparatur und der Apoptose.

Bedeutung bei Krebs

• Prostatakrebs: PTEN-Verlust bei bis zu 50% der Fälle.
• Brustkrebs: Erhöhtes Risiko bei Cowden-Syndrom (25–50 %).
• Endometriumkarzinom: Häufige PTEN-Mutationen.

PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS)

• Erkrankungen: Cowden-Syndrom, Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom.
• Merkmal: Entwicklung von Hamartomen und erhöhtes Krebsrisiko.

Klinische Relevanz

Die Analyse von PTEN-Mutationen ist entscheidend in der genetischen Beratung, da Mutationen ein hohes Risiko für Brust-, Prostata- und andere Krebserkrankungen darstellen.

Der Pylorus (Magenausgang, griech. „Torhüter“) ist der unterste Abschnitt des Magens und bildet den Übergang zum Duodenum. Er besteht aus dem Antrum pyloricum und dem Canalis pyloricus und endet am Pylorussphinkter, einem muskulären Ring, der den Weitertransport des Speisebreis reguliert.

Histologie

• Schleimhaut mit mukösen Drüsen (Pylorusdrüsen), die v. a. Schleim und Bikarbonat sezernieren
• Starke Ausprägung der Ringmuskulatur (Sphinkterfunktion)

Pathologie

• Hypertrophe Pylorusstenose: Angeborene Muskelhypertrophie des Sphinkters im Säuglingsalter → Passagestörung, Erbrechen, palpable „Olive“
• Pylorusulzera: Peptische Ulzera im Bereich des Antrums/Pylorus → Risiko für Narbenbildung und Stenose
• Chronisch-entzündliche Veränderungen: z. B. bei chronischer Antrumgastritis (häufig H. pylori-assoziiert)
• Pyloruskarzinom: Adenokarzinome im Bereich des distalen Magens, oft späte Diagnosestellung durch lange Symptomfreiheit

Klinische Relevanz

• Der Pylorus ist ein häufiger Ort für H. pylori-Infektionen und Folgeerkrankungen wie Ulzera oder MALT-Lymphome
• Stenosen können zu gastrointestinalen Obstruktionssymptomen führen
• Pathologische Prozesse im Pylorus können eine endoskopische oder chirurgische Intervention erforderlich machen

Alpha-Methylacyl-CoA-Racemase (AMACR), auch bekannt als P504S, ist ein mitochondriales Enzym, das am Metabolismus von verzweigtkettigen Fettsäuren beteiligt ist. Immunhistochemisch zeigt AMACR eine zytoplasmatische Färbung und dient als diagnostischer Marker für Prostatakarzinome.

Expression in Tumoren

• AMACR-positiv:
  • Prostatakarzinome (AMACR+, CK7-, CK20-, NKX3.1+, PSA+)
  • Kolorektale Karzinome (AMACR+, CK20+, CDX2+)
  • Hepatozelluläre Karzinome (variable Expression)
  • Nierenzellkarzinome (besonders papilläre Subtypen, AMACR+, CK7+)
• AMACR-negativ oder schwach exprimiert:
  • Benignes Prostataepithel (AMACR-, p63+, CK5/6+)
  • Urothelkarzinome (AMACR-, CK7+, GATA3+)
  • Mammakarzinome (AMACR-, CK7+, GATA3+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker für Prostatakarzinome, insbesondere in Kombination mit p63 und CK5/6 zur Abgrenzung von benigner Prostatahyperplasie
• Hilfreich in der Differenzialdiagnose von papillären Nierenzellkarzinomen und kolorektalen Karzinomen
• AMACR/P504S sind synonyme Bezeichnungen für das gleiche Protein

Rauchen ist eine der wichtigsten exogenen Ursachen für zelluläre Schäden und spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese zahlreicher Erkrankungen. Tabakrauch enthält über 7.000 chemische Verbindungen, darunter karzinogene Substanzen wie Benzpyrene, Nitrosamine und Formaldehyd.

Pathologische Effekte

• DNA-Schäden: Induktion von Mutationen in Tumorsuppressorgenen (z. B. TP53) und Onkogenen
• Chronische Entzündung: Stimulation proinflammatorischer Signalwege (z. B. NF-κB, IL-6)
• Oxidativer Stress: Erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) → Zellschädigung
• Epigenetische Veränderungen: DNA-Methylierung, Histonmodifikationen → veränderte Genexpression

Assoziierte Erkrankungen

• Karzinome: Lungenkarzinom (NSCLC, SCLC), Urothelkarzinome, Kopf-Hals-Karzinome
• Kardiovaskuläre Erkrankungen: Atherosklerose, Myokardinfarkt, Schlaganfall
• Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Destruktion der Alveolen, chronische Bronchitis
• Gastrointestinale Pathologien: Erhöhtes Risiko für Magen- und Pankreaskarzinome

Pathologische Veränderungen

• Metaplasie: Plattenepithelmetaplasie des respiratorischen Epithels
• Dysplasie: Präkanzeröse Läsionen, z. B. im Bronchialepithel
• Fibrosierung: Lungenparenchymschäden bei langfristigem Rauchen

Klinische Relevanz

• Rauchen ist ein Hauptrisikofaktor für maligne und chronisch-entzündliche Erkrankungen
• Pathologische Veränderungen oft bereits in Frühstadien nachweisbar
• Präventionsmaßnahmen und Rauchstopp sind essenziell zur Risikoreduktion

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind hochreaktive Sauerstoffverbindungen, die als Nebenprodukte des Zellstoffwechsels entstehen und sowohl physiologische als auch pathologische Effekte haben.

Typen von ROS

• Radikale: Superoxid-Anion (O₂⁻•), Hydroxylradikal (•OH), Stickstoffmonoxid (NO•)
• Nicht-radikalische ROS: Wasserstoffperoxid (H₂O₂), Singulett-Sauerstoff (¹O₂)

Biologische Funktion

• Signaltransduktion: Regulieren Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose
• Immunabwehr: Phagozyten nutzen ROS zur Abwehr von Pathogenen

Pathologische Relevanz

• Bei Überproduktion: Oxidativer Stress → Zellschäden durch Lipidperoxidation, DNA- und Proteinmodifikationen
• Fenton-Reaktion: H₂O₂ + Fe²⁺ → •OH (hochreaktives Hydroxylradikal) → DNA-Schäden, Mutagenese
• ROS-assoziierte Erkrankungen: Neurodegeneration, Krebs, Atherosklerose

Der Begriff refraktär beschreibt in der Medizin eine Unempfindlichkeit oder fehlende Ansprechbarkeit auf eine therapeutische Maßnahme. Ein Zustand oder eine Erkrankung gilt als refraktär, wenn sie trotz adäquater Behandlung nicht ausreichend kontrolliert oder geheilt werden kann.

Beispiele

• Therapierefraktäre Epilepsie: Anfälle trotz Einsatz von mindestens zwei Antiepileptika
• Refraktäre Anämie: Keine Besserung trotz Eisen- oder Erythropoetintherapie
• Refraktäre Colitis ulcerosa: Unzureichendes Ansprechen auf Immunsuppressiva und Biologika

Klinische Relevanz

• Hinweis auf aggressiven oder atypischen Verlauf einer Erkrankung
• Erfordert oft Therapieeskalation, alternative Wirkmechanismen oder interdisziplinäres Management
• Kann zur Indikation für chirurgische Maßnahmen oder klinische Studien führen

RET ist ein Proto-Onkogen auf Chromosom 10q11.2, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Dieses Protein ist entscheidend für die Entwicklung des Nervensystems und der Nieren. Mutationen im RET-Gen sind mit verschiedenen Krankheiten und Krebsarten assoziiert.

Funktion von RET

• Signaltransduktion: RET dient als Rezeptor für GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor)-Familienliganden, aktiviert intrazelluläre Signalwege wie RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT und PLCγ, die Zellproliferation, Differenzierung und Überleben steuern.

Genetische Veränderungen und ihre pathologische Relevanz

• Loss-of-Function-Mutationen: Führen zu Erkrankungen wie der Hirschsprung-Krankheit, die durch das Fehlen von Nervenzellen im Darm gekennzeichnet ist.
• Gain-of-Function-Mutationen: Aktivierende Mutationen sind mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2) und medullärem Schilddrüsenkarzinom assoziiert.
• Genfusionen: RET-Genfusionen wurden in papillären Schilddrüsenkarzinomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen identifiziert.

Diagnostik

• Genetische Tests: Identifizierung von RET-Mutationen oder -Fusionen zur Diagnose und Therapieplanung.

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs): Selektive RET-Inhibitoren wie Selpercatinib und Pralsetinib zeigen Wirksamkeit bei RET-positiven Tumoren.

ROS1 (Proto-Onkogen Tyrosin-Protein-Kinase ROS, Chromosom 6q22) kodiert für eine Rezeptor-Tyrosinkinase aus der Insulin-Rezeptor-Superfamilie. Ursprünglich in Glioblastomen identifiziert, ist ROS1 in verschiedenen Tumorarten durch Genfusionen aktiviert.

Pathologische Relevanz

• ROS1-Genfusionen führen zur Bildung konstitutiv aktiver Kinaseproteine, die unkontrolliertes Zellwachstum fördern.
• Diese Fusionen treten in etwa 1–2% der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) auf und sind in der Regel bei jüngeren Patienten ohne Raucheranamnese zu finden.

Häufige Tumoren mit ROS1-Fusionen und ihre Fusionspartner

• NSCLC: Häufige Fusionen mit CD74, SLC34A2, EZR und TPM3.
• Gastrointestinale Tumoren: Fusionen mit SLC34A2 in Magen- und Kolonkarzinomen.
• Glioblastome: Fusionen mit FIG (Fused in Glioblastoma).
• Ovarialkarzinome: Fusionen mit FIG.
• Cholangiokarzinome: Verschiedene ROS1-Fusionspartner.

Diagnostik

• Nachweis von ROS1-Fusionen mittels Immunhistochemie (IHC), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Next-Generation-Sequencing (NGS).

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Crizotinib und Entrectinib u.a. sind bei ROS1-positiven Tumoren wirksam.
• Diese zielgerichteten Therapien haben die Behandlung von ROS1-Fusions-positiven NSCLC revolutioniert und die Prognose der Patienten verbessert.