Loss-of-Function-Mutationen

Loss-of-Function (LoF)-Mutationen sind genetische Veränderungen, die zu einem vollständigen oder teilweisen Funktionsverlust eines Proteins führen. Diese Mutationen treten häufig in Tumorsuppressorgenen auf und können durch Punktmutationen, Deletionen, Frameshifts oder Spleißstellenmutationen verursacht werden.

Mechanismus

• Mutationen führen zur Reduktion oder Inaktivierung der Proteinexpression.
• Häufig betroffen sind Gene, die Zellzykluskontrolle, DNA-Reparatur oder Apoptose regulieren.
• Beidseitiger Funktionsverlust (biallelische Inaktivierung) ist oft erforderlich, um eine pathogene Wirkung zu entfalten (Knudson-Hypothese).

Beispiele für LoF-Mutationen

• TP53 (p53-Suppressorprotein, Zellzyklus- und Apoptosekontrolle)
• BRCA1/BRCA2 (DNA-Reparatur, homologe Rekombination)
• PTEN (PI3K/AKT-Signalweg, Zellwachstumskontrolle)
• RB1 (Retinoblastom-Gen, Zellzyklusregulation)
• MLH1/MSH2 (Mismatch-Reparatur, Mikrosatelliteninstabilität)

Synthetische Letalität

Synthetische Letalität tritt auf, wenn der Verlust eines einzelnen Gens für die Zelle noch kompensierbar ist, während der gleichzeitige Verlust eines zweiten, funktionell verknüpften Gens zum Zelltod führt. Dieses Prinzip wird therapeutisch genutzt, indem gezielt Signalwege oder DNA-Reparaturmechanismen inhibiert werden, auf die Tumorzellen mit LoF-Mutationen angewiesen sind. Beispiele:

• PARP-Inhibitoren bei BRCA1/BRCA2-mutierten Tumoren (Defekt in der homologen Rekombination → verstärkte Abhängigkeit von alternativen DNA-Reparaturwegen)
• PI3K-Inhibitoren bei PTEN-Verlust (Verstärkte Signalweiterleitung im PI3K/AKT-Signalweg)

Klinische Relevanz

• LoF-Mutationen in Tumorsuppressorgenen begünstigen die Karzinogenese.
• Prädiktiver Biomarker für bestimmte Therapien, z. B. PARP-Inhibitoren bei BRCA-Mutationen.
• Ermöglichen gezielte Behandlungen durch das Prinzip der synthetischen Letalität.