Gene

B7 ist eine Familie kostimulatorischer und inhibitorischer Liganden, die auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs) exprimiert werden. Sie regulieren die T-Zell-Aktivierung durch Interaktion mit **CD28** und **CTLA-4** auf T-Zellen.

Wichtige B7-Moleküle und ihre Rezeptoren

• CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2):
  • Bindung an **CD28** → T-Zell-Aktivierung
  • Bindung an **CTLA-4** → Immunsuppression
• B7-H1 (PD-L1) und B7-DC (PD-L2):
  • Interaktion mit **PD-1** → Hemmung der T-Zell-Aktivität
  • Wichtiger Mechanismus zur Immunevasion von Tumoren
• B7-H3 (CD276):
  • Immunmodulatorische Funktion, Überexpression in Tumoren
  • Potentielles Ziel für Immuntherapie
• B7-H4 (VTCN1):
  • Hemmung der T-Zell-Aktivierung
  • Überexpression in verschiedenen Tumoren

Pathologische Relevanz

• Autoimmunität: Dysregulation der B7-CD28/CTLA-4-Achse kann zu Autoimmunerkrankungen beitragen.
• Tumorimmunologie: Tumoren nutzen B7-H1 (PD-L1) zur Immunevasion.
• Checkpoint-Inhibitoren: Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) und Anti-PD-1/PD-L1-Therapien (Pembrolizumab, Atezolizumab) blockieren inhibitorische Signale und reaktivieren die Immunantwort.

BRCA1 (Chromosom 17) und BRCA2 (Chromosom 13) sind Tumorsuppressorgene, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination beteiligt sind. Mutationen in diesen Genen führen zu homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) und erhöhen das Risiko für Brust-, Eierstock-, Prostata- und Pankreaskrebs.

HRD (Homologe Rekombinationsdefizienz)

HRD entsteht, wenn der Reparaturmechanismus durch BRCA-Mutationen oder andere Defekte (z. B. ATM, CHEK2, PALB2, RAD51, FANCA, BARD1) gestört ist. Dies führt zu genetischer Instabilität, was das Tumorwachstum fördert, aber auch eine Angreifbarkeit durch PARP-Inhibitoren bietet.

Diagnostik

• BRCA-Gentests: Suchen nach Keimbahn- oder somatischen Mutationen in BRCA1/2.
  Lebenszeitrisiko bei BRCA-Mutationen:
  • BRCA1: bis zu 60–80 % Risiko für Mammakarzinome, bis zu 40–60 % Risiko für Ovarialkarzinome.
  • BRCA2: bis zu 50–70 % Risiko Mammakarzinome, bis zu 10–30 % Risiko für Ovarialkarzinome.
• HRD-Tests: Überprüfen zusätzlich andere genetische Marker wie LOH (Loss of Heterozygosity), TAI (Telomeric Allelic Imbalance) und LST (Large-Scale State Transitions), um die gesamte HRD-Last zu bestimmen.
• Anwendungen: Entscheidend für die Auswahl von PARP-Inhibitoren (z.B. Olaparib) bei verschiedenen Tumoren (z. B. Ovarial- und Prostatakarzinom).