Gene

ALK (Anaplastische Lymphomkinase, CD246, Chromosom 2p23) ist ein Proto-Onkogen, das für eine Rezeptor-Tyrosinkinase aus der Insulinrezeptor-Superfamilie kodiert. Es spielt eine wichtige Rolle in der neuronalen Entwicklung und Signalübertragung. ALK-Genfusionen führen zur onkogenen Aktivierung in verschiedenen Tumoren.

Pathologische Relevanz

• Genetische Veränderungen: Chromosomale Rearrangements führen zur Bildung von Fusionsgenen, die in anaplastisch-großzelligen Lymphomen, Neuroblastomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) auftreten.
• Onkogene Aktivierung: ALK-Fusionsproteine zeigen eine konstitutive Tyrosinkinaseaktivität, die unkontrolliertes Zellwachstum fördert.

Häufige Tumoren mit ALK-Fusionen und ihre Fusionspartner

• Anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL): NPM1-ALK (t(2;5)(p23;q35))
• NSCLC: EML4-ALK (t(2;2)(p21;p23))
• Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT): TPM3-ALK, CLTC-ALK
• Neuroblastom: Punktmutationen oder Amplifikationen in ALK

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): Nachweis der ALK-Proteinexpression
• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Detektion von ALK-Genumlagerungen
• Next-Generation-Sequencing (NGS): Nachweis spezifischer ALK-Fusionsgene

Therapeutische Relevanz

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs): Crizotinib, Ceritinib, Alectinib
• Resistenzmechanismen: Sekundäre ALK-Mutationen erfordern den Einsatz von Zweitlinien-Inhibitoren

Androgenrezeptor (AR) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, kodiert durch das AR-Gen auf Chromosom Xq11–12. Er gehört zur Familie der Steroidrezeptoren und reguliert die Expression androgenabhängiger Gene. AR ist entscheidend für die Entwicklung und Funktion männlicher Geschlechtsmerkmale sowie für das Wachstum und die Differenzierung der Prostata.

Funktion

• Bindet Androgene wie Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT)
• Aktiviert die Transkription spezifischer Gene durch Bindung an Androgen Response Elements (AREs) in der DNA
• Beeinflusst Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose in androgenabhängigen Geweben

Bedeutung bei Prostatakrebs

• AR-Signalweg spielt eine zentrale Rolle im Wachstum von Prostatakarzinomen
• Mutationen, Amplifikationen oder Splice-Varianten wie AR-V7 können zu einer konstitutiven Aktivierung des AR führen
• Solche Veränderungen sind oft mit einer Resistenz gegenüber Androgenentzugstherapien assoziiert

Therapeutische Relevanz

• Androgenentzugstherapie (ADT): Reduktion der Androgenspiegel zur Hemmung der AR-Aktivität
• AR-Antagonisten: Wirkstoffe wie Enzalutamid blockieren die Androgenbindung, hemmen die Translokation des AR in den Zellkern und dessen DNA-Bindung
• CYP17-Inhibitoren: Medikamente wie Abirateron reduzieren die Androgensynthese
• AR-V7-Nachweis: Dient als Biomarker für die Vorhersage der Wirksamkeit von AR-gerichteten Therapien

AR-V7 (Androgenrezeptor-Variante 7) ist eine konstitutiv aktive Spleißvariante des Androgenrezeptors (AR), die durch alternatives Spleißen entsteht und eine verkürzte Ligandenbindungsdomäne aufweist. Diese Struktur ermöglicht eine ligandunabhängige Aktivierung der Transkription androgenabhängiger Gene, was insbesondere bei der Entwicklung von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) eine Rolle spielt.

Funktion

• Bindet an DNA und aktiviert die Transkription ohne Androgenbindung
• Fördert die Expression von Genen, die mit Zellproliferation und Überleben assoziiert sind
• Unterstützt die Entwicklung von Resistenzen gegen Androgenrezeptor-gerichtete Therapien

Klinische Relevanz

• AR-V7-Expression in zirkulierenden Tumorzellen korreliert mit schlechterem Ansprechen auf Therapien wie Enzalutamid und Abirateron
• Nachweis von AR-V7 dient als prädiktiver Biomarker für Therapieentscheidungen
• Patienten mit AR-V7-positivem CRPC zeigen bessere Ergebnisse unter Taxan-basierter Chemotherapie im Vergleich zu weiteren Androgenrezeptor-gerichteten Therapien

Therapeutische Ansätze

• Entwicklung von Wirkstoffen, die spezifisch AR-V7 hemmen oder dessen Expression reduzieren
• Forschung an neuen Therapieformen, die die durch AR-V7 vermittelten Signalwege gezielt unterbrechen