Chromothripsis

Chromothripsis (gr. „Zerbrechen des Chromosoms“) beschreibt ein einmaliges, massives genomisches Desaster, bei dem ein oder mehrere Chromosomen in Dutzende Fragmente zerfallen und anschließend fehlerhaft wieder zusammengefügt werden. Es führt zu lokalen, komplexen chromosomalen Rearrangements mit potenziell onkogenem Effekt.

Molekularer Mechanismus

• Auslöser: Fehlerhafte Mitose mit Chromosomenverlust → Mikronukleusbildung
• DNA-Schaden im Mikronukleus: Fragmentierung des betroffenen Chromosoms durch Replikationsstress, DNAse-Aktivität oder oxidativen Stress
• Zerfall des Mikronukleus → freies DNA-Material wird unkontrolliert durch Non-Homologous End Joining (NHEJ) oder alternative End-Joining-Mechanismen rekombiniert
• Ergebnis: Cluster aus Deletionen, Duplikationen, Inversionen sowie abrupt wechselnde Kopienzahlen („copy number oscillations“)
• Betroffene DNA kann onkogene Aktivität entfalten (z. B. Aktivierung von CDK4, MDM2, Verlust von TP53)

Pathologische Bedeutung

• Typisch bei: Glioblastom, Osteosarkom, Neuroblastom, CLL, Melanom
• Treiberereignis für Tumorprogression oder Therapie-Resistenz
• Assoziiert mit genomischer Instabilität, oft in Kombination mit TP53-Mutationen

Diagnostik

• Erkennbar durch Whole Genome Sequencing, SNP-Arrays, NGS
• Typisches Muster: >10 Rearrangements in lokalisiertem Bereich eines Chromosoms mit chaotischem „Zickzack“-Profil