Lexikon

Lewis-Antigene sind erythrozytäre und sekretorische Glykoproteine, die zur ABO-Blutgruppensystem-assoziierten Lewis-Antigenfamilie gehören. Sie entstehen durch die enzymatische Modifikation von H-Antigenen durch Fucosyltransferasen und sind vor allem in Sekreten, auf Epithelien und in geringerem Maße auf Erythrozyten vorhanden.

Wichtige Lewis-Antigene

• Le^a: Erstes Produkt der FUT3 (Lewis-Gen)-kodierten Fucosylierung, exprimiert bei Lewis-positiven (Le a+b−) Individuen
• Le^b: Zweites Produkt, benötigt zusätzlich eine FUT2 (Secretor-Gen)-Aktivität; exprimiert bei Le a−b+ Individuen
• Lewis-negative (Le a−b−): Fehlen der FUT3-Funktion, häufiger in bestimmten Ethnien

Klinische Relevanz

• Onkologie: Lewis-Antigene (z. B. CA19-9 = sialyl-Le^a) sind Tumormarker für Pankreas- und Magenkarzinome
• Transfusionsmedizin: Lewis-Antikörper sind meist IgM-Antikörper und klinisch selten hämolytisch
• Mikrobiologie: Bestimmte Pathogene (z. B. Helicobacter pylori) nutzen Lewis-Antigene als Adhäsionsrezeptoren

Die Lipidmembran, auch zelluläre Biomembran oder Zellmembran genannt, ist eine doppelschichtige Struktur aus Lipiden, die jede Zelle und viele Organellen umgibt. Sie besteht primär aus Phospholipiden, die sich mit ihren hydrophilen Köpfen nach außen und ihren hydrophoben Fettsäureketten nach innen anordnen.

Struktur und Bestandteile

• Phospholipide: Hauptkomponente, bilden die Lipiddoppelschicht
• Cholesterin: Reguliert Fluidität und Stabilität der Membran
• Proteine: Integrale und periphere Membranproteine übernehmen Transport-, Rezeptor- und Enzymfunktionen
• Kohlenhydrate: Als Glykoproteine/-lipide an der Außenseite zur Zell-Zell-Erkennung

Funktion

• Barriere zwischen intra- und extrazellulärem Raum
• Steuerung des Stoffaustauschs (z. B. Ionen, Nährstoffe, Signalmoleküle)
• Signaltransduktion über membranständige Rezeptoren
• Verankerung des Zytoskeletts und Zellinteraktionen

Klinische Relevanz

• Veränderungen der Lipidmembranstruktur oder -zusammensetzung spielen eine Rolle bei Apoptose, Tumorentstehung, Vireninvasion (z. B. HIV, SARS-CoV-2) und neurodegenerativen Erkrankungen.

Lipophil bedeutet „fettliebend“ und beschreibt die Eigenschaft einer Substanz, sich bevorzugt in fetten oder unpolaren Lösungsmitteln zu lösen. Lipophile Moleküle sind typischerweise hydrophob (wasserabweisend) und besitzen meist unpolare oder schwach polare Strukturen.

Beispiele und Bedeutung

• Lipophile Medikamente: z. B. Steroidhormone, Benzodiazepine – gute Zellmembranpassage
• Gewebeverteilung: Lipophile Substanzen reichern sich bevorzugt im Fettgewebe an
• Toxikologie: Lipophile Toxine wie Dioxine sind schwer aus dem Körper zu eliminieren

Klinische Relevanz

• Beeinflusst Resorption, Verteilung und Halbwertszeit von Arzneistoffen
• Wichtiger Parameter in der Pharmakokinetik und bei der Wahl von Lösungsmitteln

Loss of Heterozygosity (LOH) bezeichnet den Verlust einer heterozygoten genetischen Region, bei der eine zuvor vorhandene normale (wildtypische) und eine mutierte Allel-Kopie durch den Verlust der normalen Kopie zu einem homozygoten mutierten Zustand übergeht. LOH tritt häufig in Tumorsuppressorgenen auf und fördert die Tumorentstehung.

Pathologische Relevanz

• Wichtiger Mechanismus bei der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (z. B. TP53, RB1, BRCA1, PTEN).
• LOH ist ein Schlüsselmechanismus im sogenannten Two-Hit-Modell der Tumorentstehung nach Knudson.
• Erhöhte genetische Instabilität fördert Karzinogenese.

Nachweis

• Analysen durch Next-Generation-Sequencing (NGS), Mikrosatelliten-Analysen oder Comparative Genomic Hybridization (CGH).
• Kann als Marker für homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) dienen, z. B. bei BRCA-mutierten Tumoren.

Klinische Relevanz

• LOH im BRCA1/2-Bereich dient als prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren in Ovarial- und Brustkrebs.
• LOH in TP53 oder RB1 wird mit aggressiveren Tumorverläufen assoziiert.

Loss-of-Function (LoF)-Mutationen sind genetische Veränderungen, die zu einem vollständigen oder teilweisen Funktionsverlust eines Proteins führen. Diese Mutationen treten häufig in Tumorsuppressorgenen auf und können durch Punktmutationen, Deletionen, Frameshifts oder Spleißstellenmutationen verursacht werden.

Mechanismus

• Mutationen führen zur Reduktion oder Inaktivierung der Proteinexpression.
• Häufig betroffen sind Gene, die Zellzykluskontrolle, DNA-Reparatur oder Apoptose regulieren.
• Beidseitiger Funktionsverlust (biallelische Inaktivierung) ist oft erforderlich, um eine pathogene Wirkung zu entfalten (Knudson-Hypothese).

Beispiele für LoF-Mutationen

• TP53 (p53-Suppressorprotein, Zellzyklus- und Apoptosekontrolle)
• BRCA1/BRCA2 (DNA-Reparatur, homologe Rekombination)
• PTEN (PI3K/AKT-Signalweg, Zellwachstumskontrolle)
• RB1 (Retinoblastom-Gen, Zellzyklusregulation)
• MLH1/MSH2 (Mismatch-Reparatur, Mikrosatelliteninstabilität)

Synthetische Letalität

Synthetische Letalität tritt auf, wenn der Verlust eines einzelnen Gens für die Zelle noch kompensierbar ist, während der gleichzeitige Verlust eines zweiten, funktionell verknüpften Gens zum Zelltod führt. Dieses Prinzip wird therapeutisch genutzt, indem gezielt Signalwege oder DNA-Reparaturmechanismen inhibiert werden, auf die Tumorzellen mit LoF-Mutationen angewiesen sind. Beispiele:

• PARP-Inhibitoren bei BRCA1/BRCA2-mutierten Tumoren (Defekt in der homologen Rekombination → verstärkte Abhängigkeit von alternativen DNA-Reparaturwegen)
• PI3K-Inhibitoren bei PTEN-Verlust (Verstärkte Signalweiterleitung im PI3K/AKT-Signalweg)

Klinische Relevanz

• LoF-Mutationen in Tumorsuppressorgenen begünstigen die Karzinogenese.
• Prädiktiver Biomarker für bestimmte Therapien, z. B. PARP-Inhibitoren bei BRCA-Mutationen.
• Ermöglichen gezielte Behandlungen durch das Prinzip der synthetischen Letalität.

Lymphfollikel sind mikroskopisch erkennbare, kugelförmige Ansammlungen von B-Lymphozyten im lymphatischen Gewebe, insbesondere in Lymphknoten, der Milz und dem mukosaassoziierten lymphatischen Gewebe (MALT). Sie sind zentral für die adaptive Immunantwort.

Aufbau und Funktion

• Primärfollikel: Enthalten naive B-Zellen (Ruhezustand ohne Antigenkontakt)
• Sekundärfollikel: Entwickeln sich nach Antigenkontakt und enthalten ein Keimzentrum

Zonen des Keimzentrums

• Dunkle Zone: Proliferation von B-Zellen (Zentroblasten), somatische Hypermutation zur Antikörperdiversifizierung
• Helle Zone: Selektion reifer B-Zellen (Zentrozyten) mit hoher Affinität für das Antigen (klonale Selektion)
• Mantelzone: Enthält naive B-Zellen und Gedächtniszellen

Immunhistochemie

• BCL6, CD10: Marker für Keimzentrums-B-Zellen (dunkle und helle Zone)
• BCL2: Negativ in reaktiven Keimzentren, positiv im follikulären Lymphom
• CD20: Pan-B-Zell-Marker

Klinische Relevanz

• Reaktive Lymphfollikel sind vergrößert bei Infektionen oder Entzündungen
• Pathologische Veränderungen treten bei Lymphomen (z. B. follikuläres Lymphom) auf
• Immunhistochemie ist entscheidend für die Diagnostik maligner Lymphome

Lymphozyten sind spezialisierte Zellen des adaptiven Immunsystems, die eine zentrale Rolle in der Immunabwehr gegen Infektionen und Tumorzellen spielen. Sie entstehen im Knochenmark und reifen an unterschiedlichen Orten aus: T-Lymphozyten im Thymus, B-Lymphozyten in den sekundären lymphatischen Organen. Sie differenzieren sich in verschiedene funktionelle Subtypen.

Subtypen und Immunhistochemie

• T-Lymphozyten (T-Zellen) – Verantwortlich für zelluläre Immunantwort
  • CD4⁺-T-Zellen (T-Helferzellen) – Regulieren Immunantwort (CD3+, CD4+, FOXP3+ (regulatorische T-Zellen))
  • CD8⁺-T-Zellen (zytotoxische T-Zellen) – Töten infizierte oder maligne Zellen (CD3+, CD8+, TIA1+, Granzyme B+)
• B-Lymphozyten (B-Zellen) – Verantwortlich für humorale Immunantwort
  • Produzieren Antikörper nach Antigenkontakt (CD19+, CD20+, PAX5+, IgM+, IgD+ (reife B-Zellen))
  • Plasmazellen: Terminale Differenzierung (CD138+, MUM1+, IgG+, IgA+)
• Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) – Erkennen und eliminieren virusinfizierte und maligne Zellen
  • Aktivierung durch fehlende MHC-I-Expression (CD3-, CD16+, CD56+, Granzyme B+)

Klinische Relevanz

• Wichtige Marker zur Diagnostik von lymphatischen Neoplasien (z. B. B- vs. T-Zell-Lymphome)
• Kombination immunhistochemischer Marker essenziell zur Differenzierung lymphatischer Subtypen
• Besondere Relevanz in der Tumorimmunologie (z. B. Immun-Checkpoint-Therapie)

Das Lynch-Syndrom (hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom, HNPCC) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen in Mismatch-Reparatur-Genen (z. B. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) verursacht wird. Es führt zu einem erhöhten Risiko für:

• Kolorektales Karzinom (häufig rechtsseitig, frühes Auftreten).
• Endometriumkarzinom und andere Tumoren (Ovar, Magen, Urothel).

Charakteristisch ist Mikrosatelliteninstabilität (MSI) in den Tumoren. Die Diagnose erfolgt durch klinische Kriterien (z. B. Amsterdam-II) und molekulare Tests (MSI, Immunhistochemie). Vorsorgeuntersuchungen und ggf. prophylaktische Maßnahmen sind essenziell.