Adenokarzinom der Lunge

Allgemeines:

• Definition: Das pulmonale Adenokarzinom ist ein maligner epithelialer Tumor mit glandulärer Differenzierung und/oder Muzinproduktion bzw. pneumocytärer Differenzierung. Es gehört zum nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und ist heute der häufigste histologische Typ des Lungenkarzinoms.
• Aktuelle Referenzklassifikation: WHO Classification of Tumours, Thoracic Tumours, 5. Auflage (2021). Für das Staging ist seit 2026 die TNM-Klassifikation, 9. Auflage maßgeblich; die deutsche S3-Leitlinie Lungenkarzinom liegt als Version 5.1 (Juli 2026) vor.
• Diagnostisches Prinzip: Bei Resektionen werden invasive nichtmuzinöse Adenokarzinome nach dem prädominanten Wachstumsmuster klassifiziert. Sämtliche Muster sollen semiquantitativ in 5-%-Schritten angegeben werden, da sowohl Klassifikation als auch Grading davon abhängen.
• Wichtige WHO-Entitäten: atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH), Adenocarcinoma in situ (AIS), minimal invasives Adenokarzinom (MIA), invasives nichtmuzinöses Adenokarzinom mit lepidischem/azinösem/papillärem/mikropapillärem/solidem Muster, invasiv-muzinöses Adenokarzinom (IMA), gemischt muzinös/nichtmuzinös, kolloid, fetal, enterischer Typ sowie Adenokarzinom NOS.
• Nicht mehr verwenden: Der historische Begriff bronchioloalveoläres Karzinom (BAC) ist obsolet; ebenso ist „mixed subtype adenocarcinoma“ durch die prädominante Musterklassifikation ersetzt.
• Diagnosesicherheit: AIS und MIA sind Resektionsdiagnosen. Auf kleinen Biopsien kann wegen fehlender vollständiger Tumorübersicht weder die Abwesenheit noch die maximale Ausdehnung einer Invasion sicher beurteilt werden.

Klinik:

• Klinische Präsentation: Lungenadenokarzinome liegen häufig peripher und bleiben in frühen Stadien nicht selten asymptomatisch. Zunehmend werden sie inzidentell oder im Rahmen der Niedrigdosis-CT-Früherkennung als solider, subsolider, Milchglas- oder part-solider pulmonaler Herd entdeckt.
• Symptome: Bei fortgeschrittener Erkrankung sind persistierender Husten, Dyspnoe, Hämoptysen, Thoraxschmerz, rezidivierende oder therapieresistente Pneumonien, Leistungsminderung und Gewichtsverlust möglich. Neurologische Beschwerden, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden können Erstmanifestation einer metastasierten Erkrankung sein.
• Lokal fortgeschrittene Erkrankung: Pleuraerguss, Pleurabefall, Thoraxwandinfiltration, Atelektase/poststenotische Pneumonie oder mediastinale Infiltration sind klinisch und für das Staging relevant. Ein maligner Pleura- oder Perikarderguss entspricht einer metastatischen Tumorausbreitung.
• Typische Fernmetastasen: Gehirn, Knochen, Leber, Nebennieren sowie kontralaterale Lunge; bei multiplen pulmonalen Herden muss zwischen synchronen Primärtumoren, aerogener/intrapulmonaler Ausbreitung und Metastasen unterschieden werden.
• Diagnostische Bildgebung nach aktueller S3-Leitlinie: Bei vermutetem oder gesichertem Lungenkarzinom und bestehender Therapieoption erfolgt ein volldiagnostisches kontrastmittelgestütztes CT von Thorax und Abdomen einschließlich Becken; zusätzlich wird eine MRT des Hirns empfohlen, bei MRT-Kontraindikation ersatzweise ein kontrastmittelgestütztes CT. Vor kurativ intendierten lokalen Therapien spielt das FDG-PET/CT insbesondere für Lymphknoten- und Fernmetastasenstaging eine zentrale Rolle.
• Radiologisch-pathologische Korrelation: Eine Ground-glass-Komponente korreliert häufig mit lepidischem Wachstum, während eine zunehmende solide Komponente häufiger mit invasiven Anteilen assoziiert ist. Diese Zuordnung ist jedoch nicht 1:1: reine GGO-Läsionen können MIA oder invasives Adenokarzinom enthalten, und die radiologisch gemessene solide Komponente kann die histologische Invasionsausdehnung unterschätzen.
• Part-solide Läsionen: Für den Pathologen ist die Angabe von Gesamtgröße und Größe der soliden CT-Komponente hilfreich. Bei Resektion eines nichtmuzinösen part-lepidischen Adenokarzinoms bleibt jedoch die histologisch bestimmte invasive Größe für die pathologische T-Klassifikation maßgeblich.
• Invasiv-muzinöses Adenokarzinom (IMA): Kann als solitärer Herd, multifokal/multilobär oder als pneumonieartige Konsolidierung mit Air-Bronchogrammen imponieren und eine Infektion imitieren. Multifokale pulmonale Manifestationen sind bei IMA häufig klonal und können Ausdruck aerogener/intrapulmonaler Ausbreitung sein.
• PET-Cave: Lepidische, subsolide und manche muzinösen Adenokarzinome können eine geringe FDG-Aufnahme zeigen. Ein niedriges SUV bzw. ein unauffälliges PET schließt daher insbesondere bei subsoliden Läsionen weder Invasion noch nodale Erkrankung sicher aus.

Epidemiologie:

• Häufigster Lungenkarzinom-Subtyp: Das Adenokarzinom ist inzwischen weltweit der häufigste histologische Typ des Lungenkarzinoms. Für 2022 schätzte eine IARC-Analyse seinen Anteil auf etwa 45,6 % der Lungenkarzinome bei Männern und 59,7 % bei Frauen.
• Globale Krankheitslast: Für 2022 wurden weltweit rund 2,48 Millionen neue Lungenkarzinome und etwa 1,82 Millionen Todesfälle geschätzt. Lungenkrebs gehört damit weiterhin zu den weltweit führenden malignen Erkrankungen nach Inzidenz und Mortalität.
• Deutschland: Nach den aktuellsten RKI/ZfKD-Daten wurden 2023 insgesamt etwa 24.850 Neuerkrankungen bei Frauen und 33.490 bei Männern an malignen Tumoren von Trachea/Lunge (C33–C34) registriert; das mittlere Erkrankungsalter lag bei ungefähr 70 Jahren. Diese Zahlen beziehen sich auf alle Lungenkarzinome und nicht ausschließlich auf Adenokarzinome.
• Geschlechts- und Zeittrend: Die altersstandardisierten Lungenkrebsraten sind bei Männern in vielen westlichen Ländern rückläufig, während sie bei Frauen später ihren Gipfel erreichen bzw. länger angestiegen sind. Gleichzeitig hat sich die Histologie deutlich zugunsten des Adenokarzinoms verschoben.
• Tabak: Aktives Rauchen bleibt der wichtigste Risikofaktor. Adenokarzinome sind jedoch im Vergleich zu Plattenepithel- und kleinzelligen Karzinomen überproportional häufig bei Nie-Rauchern; ein fehlender Nikotinkonsum darf deshalb diagnostisch keinesfalls gegen einen primären Lungentumor gewertet werden.
• Weitere etablierte Risikofaktoren: Radon, Passivrauch, Luftverschmutzung/Feinstaub, berufliche Exposition gegenüber Asbest, kristallinem Siliziumdioxid, Dieselabgasen, Nickel-/Chromverbindungen und Arsen sowie genetische Prädisposition und bestimmte chronische Lungenerkrankungen.
• Nie-Raucher: Lungenkarzinome bei Nie-Rauchern betreffen weltweit häufiger Frauen und zeigen besonders häufig Adenokarzinomhistologie. Molekular finden sich in dieser Gruppe relativ häufiger therapeutisch adressierbare Treiberalterationen.
• Molekulare Epidemiologie: EGFR-Mutationen sind häufiger bei Nie-Rauchern, Frauen und ostasiatischen Populationen; KRAS-Mutationen – insbesondere KRAS G12C – sind stärker mit Tabakexposition assoziiert. ALK-, ROS1- und RET-Rearrangements werden ebenfalls häufiger bei jüngeren bzw. Nie-/Leichtrauchern gefunden. Diese Assoziationen sind keine diagnostischen Ausschlusskriterien und ersetzen niemals die molekulare Testung.
• Luftverschmutzung: Aktuelle IARC-Daten zeigen einen messbaren Anteil der weltweiten Adenokarzinomlast, der auf ambient particulate matter (PM) zurückgeführt wird; besonders hoch ist diese Krankheitslast in Ostasien.
• Früherkennung in Deutschland: Seit April 2026 steht aktiven und ehemaligen starken Raucherinnen und Rauchern im Alter von 50–75 Jahren eine jährliche Niedrigdosis-CT-Lungenkrebsfrüherkennung als GKV-Leistung zur Verfügung. Für die Pathologie ist dadurch mit einer zunehmenden Zahl kleiner, subsolider und früh invasiver Adenokarzinome sowie multipler gleichzeitig entdeckter Lungenherde zu rechnen.

Pathogenese:

Grundprinzip: Das pulmonale Adenokarzinom entsteht nicht über einen einzigen Weg, sondern durch das Zusammenspiel aus exogenen und endogenen DNA-Schäden, einer frühen onkogenen Treiberalteration, klonaler Selektion, Veränderungen von Tumorsuppressor- und Chromatin-Genen, zunehmender genomischer Instabilität sowie Interaktionen mit Stroma, Entzündung und Immunsystem. Biologisch lassen sich ein stärker tabakassoziiertes, mutationsreiches Spektrum und ein häufig driver-dominiertes Spektrum bei Nie-/Leichtrauchern unterscheiden; die Übergänge sind fließend.

• Tabakrauch ist der wichtigste vermeidbare ätiologische Faktor des Lungenkarzinoms; IARC/WHO führen ungefähr 85 % aller Lungenkarzinome auf Tabakrauchen zurück. Für das Adenokarzinom liegt der tabakattributable Anteil niedriger als bei Plattenepithel- und kleinzelligem Karzinom, weil dieser Histotyp einen besonders großen Anteil der Tumoren bei Nie-Rauchern umfasst.
• Tabakassoziierte Adenokarzinome zeigen häufig eine hohe Mutationslast, typische tabakbedingte Mutationssignaturen und gehäuft Alterationen von TP53 und KRAS; insbesondere KRAS G12C ist stark mit Tabakexposition assoziiert, aber keineswegs auf Raucher beschränkt.
• Adenokarzinome bei Nie-Rauchern sind biologisch häufig anders aufgebaut: meist geringere Tumormutationslast, dafür starke Anreicherung therapeutisch adressierbarer Treiber wie EGFR, ALK, ROS1, RET und anderer Kinasefusionen. Raucherstatus darf niemals als Ersatz für molekulare Testung dienen.
• AAH → AIS → MIA → invasives Adenokarzinom ist ein wichtiges, besonders für periphere nichtmuzinöse/lepidische Tumoren gültiges morphologisch-molekulares Progressionsmodell. Es ist jedoch kein obligater linearer Weg für jedes Adenokarzinom.
• Als wichtigste Ursprungszellen gelten in der distalen Lunge alveoläre Typ-II-Pneumozyten (AT2); abhängig vom onkogenen Kontext können auch Club-/bronchioläre progenitorartige Zellen und regenerative intermediäre Zellzustände zur Tumorentstehung beitragen.
• Frühe Treiber aktivieren vor allem RTK–RAS–RAF–MEK–ERK/MAPK, PI3K–AKT–mTOR und teilweise JAK–STAT. Mit der Progression treten häufiger TP53-, STK11-, KEAP1/NFE2L2-, RB1-, CDKN2A- und SMARCA4-Alterationen, Copy-number-Veränderungen, Aneuploidie und Whole-genome-doubling auf.
• Invasiv-muzinöse Adenokarzinome (IMA) bilden ein teilweise eigenständiges biologisches Spektrum: häufig KRAS-mutiert; bei KRAS-Wildtyp sind insbesondere NRG1- und andere RTK-Fusionen zu beachten. Charakteristisch ist häufig ein Verlust der pulmonalen Lineage-Identität mit NKX2-1/TTF-1-Downregulation bzw. -Verlust und Aktivierung eines gastrisch/enterischen Programms, u. a. über HNF4α. Dies erklärt teilweise die typische TTF-1-Negativität und enterische Markerexpression. Die häufige aerogene/multifokale Ausbreitung passt zu ihrer besonderen Biologie.
• Histologische Progression spiegelt klonale Evolution wider: neuere multiregionale Studien zeigen, dass Tumoren im Verlauf zu höhergradigen Mustern evolvieren können; high-grade Morphologie korreliert mit größerer chromosomaler Komplexität und ausgeprägterer subklonaler Copy-number-Heterogenität.

Makroskopie:

• Häufig peripherer, grauweißer bis weißlicher, derber, unregelmäßig begrenzter Tumor; zentrale Vernarbung, anthrakotische Einschlüsse, Nekrose oder Schleim können vorkommen.
• Lepidisch betonte Tumoren können makroskopisch schlecht abgrenzbar, weich/grau und radiologisch deutlich größer als der invasive Herd sein.
• IMA kann gelatinös/muzinös wirken, multifokal sein oder diffuse pneumonieartige Konsolidierungen verursachen.
• S3-Mindestangaben: Präparatart/-größe, Tumorlokalisation, Tumorgröße/-ausdehnung, Beziehung/Abstand zu Resektionsrändern (insbesondere Bronchus), Pleura visceralis/Thoraxwand, zusätzliche Tumorherde und Veränderungen des tumorfreien Lungengewebes.
• Sampling: mindestens etwa ein Tumorblock pro cm maximalem Tumordurchmesser oder vollständige Einbettung einer zentralen Tumorscheibe; zusätzliche gezielte Blöcke aus Übergängen, Pleura, Bronchien, Gefäßen, verdächtigen Satellitenherden und Resektionsrändern.
• Bei Verdacht auf AIS/MIA muss die Läsion vollständig eingebettet und stufenweise histologisch untersucht werden, weil Diagnose und pT-Kategorie vom sicheren Ausschluss bzw. der exakten Ausdehnung von Invasion abhängen.
• Alle makroskopisch darstellbaren regionalen Lymphknoten präparieren; intrapulmonale Knoten insbesondere an Bronchusaufzweigungen aktiv suchen.
• Tumorfreies Parenchym repräsentativ untersuchen (Emphysem, Fibrose, Pneumonie, Staubablagerungen, interstitielle Veränderungen etc.).

Mikroskopie:

Für die Routine entscheidend: Zuerst klären, ob Vorläufer-/frühinvasive Läsion oder invasives Karzinom vorliegt; anschließend bei invasivem nichtmuzinösem Adenokarzinom alle Wachstumsmuster in 5-%-Schritten schätzen, prädominantes Muster festlegen, high-grade-Anteile summieren und Invasion messen.

1. Atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH)

• Kleine, umschriebene, typischerweise ≤5 mm große Proliferation atypischer Typ-II-Pneumozyten/Club-Zellen entlang erhaltener Alveolarsepten.
• Zellen meist diskontinuierlich angeordnet, mit Zelllücken; milde bis mäßige Atypie, geringe Zellschichtung, erhaltene Architektur.
• Abgrenzung zu AIS erfolgt über Größe, Zelldichte, Konfluenz und Atypie; Übergänge sind möglich und bei kleinen Herden interobserver-abhängig.

2. Adenocarcinoma in situ (AIS)

• Solitäres Adenokarzinom ≤3 cm mit ausschließlich lepidischem Wachstum und ohne invasive Komponente.
• Neoplastische Pneumozyten wachsen als Monolayer entlang präexistenter Alveolarsepten; alveoläre Grundarchitektur bleibt erhalten.
• Keine stromale, lymphatische, vaskuläre oder pleurale Invasion; kein STAS und keine Tumornekrose.
• Meist nichtmuzinös; muzinöse AIS sind selten.
• Diagnose nur nach vollständiger histologischer Aufarbeitung.

3. Minimal invasives Adenokarzinom (MIA)

• Solitäres Adenokarzinom ≤3 cm, lepidisch prädominant, mit invasiver Komponente ≤5 mm.
• Invasion: nichtlepidisches Wachstum (azinär, papillär, mikropapillär, solid/komplex glandulär) und/oder stromale Infiltration.
• Ausschluss von MIA bei lymphovaskulärer oder pleuraler Invasion, STAS oder Tumornekrose.
• Bei Unsicherheit, ob die invasive Komponente tatsächlich ≤5 mm ist, ist eine konservative Einstufung als invasives lepidisch prädominantes Adenokarzinom diagnostisch sicherer.

4. Invasives nichtmuzinöses Adenokarzinom – Hauptmuster

5. Invasiv-muzinöses Adenokarzinom (IMA)

• Charakteristische Becher-/hochzylindrische Tumorzellen mit reichlich intrazytoplasmatischem Muzin und basal gelegenen Kernen.
• Kann lepidisch, azinär, papillär oder komplex wachsen; Zytologie oft relativ bland, dennoch invasives biologisches Verhalten.
• Häufig aerogene/intrapulmonale Ausbreitung, multifokale/multilobäre oder pneumonieartige Manifestation.
• IHC: meist CK7+, TTF-1 und Napsin A häufig negativ oder nur fokal; CK20/CDX2 und HNF4α können positiv sein. Enterische Marker beweisen keine extrapulmonale Herkunft.
• Molekular: häufig KRAS; bei KRAS-Wildtyp aktiv nach NRG1 und anderen Fusionen suchen.

Grading:

Das WHO/IASLC-Grading basiert auf prädominantem Wachstumsmuster und dem summierten Anteil high-grade patterns. Die deutsche S3-Leitlinie 5.1/2026 fordert die Angabe des Gradings bei Resektionspräparaten pulmonaler Adenokarzinome.

• Muster werden in 5-%-Schritten geschätzt; 20 % ist bereits G3.
• Das System ist primär für resezierte invasive nichtmuzinöse Adenokarzinome entwickelt/validiert. Bei seltenen speziellen Subtypen sollte die WHO-Typisierung im Vordergrund stehen; eine schematische Übertragung des Gradings ist mit Vorsicht zu interpretieren.
• Aktuelle Meta-Analysen bestätigen die prognostische Trennschärfe, insbesondere die ungünstige Prognose von G3.

TNM/Stadien:

Aktuell: TNM 9. Die deutsche S3-Leitlinie Version 5.1 (2026) bildet die 9. Auflage ab. Für Adenokarzinome sind insbesondere Tis(AIS), T1mi, die invasive Größenmessung bei part-lepidischen nichtmuzinösen Tumoren, VPI sowie die neue Unterteilung von N2 und M1c relevant.

Zytologie:

• Material: EBUS-FNA, transbronchiale Aspiration, Bürsten-/Spülzytologie, Pleuraerguss, Feinnadelaspiration; Zellblock für IHC, PD-L1 und Molekularpathologie möglichst anlegen.
• Typische Adenokarzinomzytologie: dreidimensionale drüsige/acinar-papilläre Gruppen, relativ feines/vesikuläres Chromatin, prominente Nukleolen, zarteres Zytoplasma; Muzin/Vakuolen möglich.
• IMA kann reichlich zytoplasmatisches Muzin bei relativ bland wirkenden Kernen zeigen und mit Metastasen oder reaktiver Schleimhaut verwechselt werden.
• Diagnose „AIS“ oder „MIA“ ist zytologisch nicht möglich. Auch das prädominante Wachstumsmuster eines Gesamt-Tumors kann aus kleiner Probe nicht sicher bestimmt werden.
• Bei überzeugender Morphologie darf „Adenokarzinom“ diagnostiziert werden. Bei NSCLC ohne eindeutige glanduläre Morphologie: gewebesparende IHC.
• Molekularpathologie ist auch an zytologischem Material möglich; Tumorgehalt markieren/abschätzen, DNA/RNA-Qualität beachten und unnötige Zusatzfärbungen vermeiden.

Immunhistochemie:

Grundsatz: IHC unterstützt die Klassifikation, ersetzt aber nicht Morphologie und klinisch-radiologische Korrelation. In kleinen NSCLC-Proben hat Gewebeerhalt für prädiktive Diagnostik Priorität.

Gewebesparender Algorithmus bei kleinem NSCLC

ImmunoCompare

Typischer Immunphänotyp

• TTF-1: häufig nukleär positiv in nichtmuzinösem Adenokarzinom; Sensitivität nicht 100 %. Klon- und Laboreffekte beachten.
• Napsin A: häufig granular-zytoplasmatisch positiv; nicht vollständig organspezifisch (z. B. manche Nieren-/Müller-Tumoren können exprimieren).
• CK7: meist positiv, aber geringe Spezifität.
• p40: typischerweise negativ; fokale Expression allein macht kein Plattenepithelkarzinom.
• IMA: TTF-1/Napsin A häufig negativ, CK7 meist positiv; CK20/CDX2/HNF4α können positiv sein.

Molekularpathologie:

Die molekularpathologische Untersuchung ist heute integraler Bestandteil der Lungenadenokarzinomdiagnostik. Die konkrete Testbreite richtet sich nach Stadium, Histologie, Material und aktuellem Zulassungs-/Leitlinienstand.

Deutschland – Mindestanforderungen nach S3 Version 5.1 (Juli 2026)

Methodik – für den Pathologen

• Breites DNA+RNA-NGS ist in fortgeschrittenen Adenokarzinomen meist die gewebesparendste Strategie, weil Mutationen, Indels, Splice-Veränderungen und Fusionen parallel erfasst werden.
• RNA-basierte Fusionstestung ist besonders wertvoll für ALK/ROS1/RET/NTRK/NRG1 und funktionelles MET-exon-14-skipping.
• Vor Extraktion Tumorareal markieren, Tumorzellanteil schätzen, ggf. makrodissezieren; nekrotische/schleimreiche Areale ohne Tumorzellen meiden.
• S3 fordert eine Methodik, die Mutationen auch bei etwa 10 % Tumoranteil erfassen kann und einen definitiven Befund innerhalb von 10 Arbeitstagen ermöglicht.
• Negative Plasmadiagnostik schließt einen Treiber nicht aus; geringe ctDNA-Ausscheidung kann falsch negative Resultate verursachen. Bei klinischer Relevanz Gewebe testen, sofern verfügbar.
• PD-L1: membranöse Tumorzellfärbung als TPS; validiertes Assay, interne/externe QA und ausreichende vitale Tumorzellzahl beachten. Cut-offs sind therapie-/zulassungsabhängig.

Differentialdiagnosen:

Die wichtigste Frage lautet nicht „welcher Marker ist positiv?“, sondern welche klinisch-morphologische Hypothese soll mit einem möglichst kleinen Panel geprüft werden?

Sonstiges:

Was sollte im Resektionsbefund stehen?

Externe Links:

• WHO Classification of Tumours – Thoracic Tumours, 5th ed. (IARC)
• S3-Leitlinie Lungenkarzinom – aktuelle Version
• CAP Cancer Protocols – Lung resection / biomarker reporting
• Pathology Outlines Blog – Lung adenocarcinoma / Cancer Precursor Project
• COSMIC Mutational Signatures – SBS4 (tobacco smoking)
• WHO – Radon and lung cancer

Quellen / aktuelle Kernliteratur:

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3. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Version 5.1, Juli 2026.
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