Der Nrf2/ARE-Pfad (nuclear factor erythroid 2–related factor 2 / antioxidant response element) ist ein zentraler zellulärer Signalweg zur Regulation der antioxidativen Abwehr und des zellulären Stressmanagements. Er schützt Zellen vor oxidativem Stress, Elektrophilen und toxischen Substanzen.

Mechanismus

• Unter physiologischen Bedingungen ist Nrf2 an KEAP1 gebunden und wird im Proteasom abgebaut.
• Bei oxidativem Stress wird KEAP1 inaktiviert → Nrf2 akkumuliert und transloziert in den Zellkern.
• Dort bindet Nrf2 an das antioxidant response element (ARE) in der Promotorregion von Zielgenen.
• Aktiviert die Expression zellschützender Gene: Glutathion-Synthese, Hämoxygenase-1 (HO-1), NAD(P)H:Quinon-Oxidoreduktase 1 (NQO1) u. a.

Pathologische Relevanz

• Schutzmechanismus: Wichtige Rolle bei Entgiftung, Redox-Homöostase und Entzündungshemmung.
• Tumorbiologie: In vielen Tumoren ist der Nrf2-Pfad konstitutiv aktiviert → Schutz vor Chemotherapie, Förderung von Zellüberleben und Proliferation.

Klinische Relevanz

• Therapeutisches Ziel in chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs.
• Modulatoren des Nrf2/ARE-Pfads werden als zellschützende oder antitumorale Wirkstoffe erforscht.

NSAR/NSAID steht für nichtsteroidale Antirheumatika bzw. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, eine Gruppe von Medikamenten, die entzündungshemmend, schmerzlindernd und fiebersenkend wirken. Sie hemmen die Enzyme Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2), die an der Synthese von Prostaglandinen beteiligt sind – Moleküle, die Entzündungen und Schmerzen fördern. NSAR werden häufig bei Erkrankungen wie Arthritis, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen und Fieber eingesetzt. Bekannte NSAR sind Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen.

NTRK (Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinasen) sind kodiert durch die Gene NTRK1 (Chromosom 1q21-q22; syn. TRKA), NTRK2 (Chromosom 9q21.33; syn. TRKB) und NTRK3 (Chromosom 15q25; syn. TRKC) und spielen eine entscheidende Rolle in der neuronalen Entwicklung, Zellproliferation und Differenzierung. In der Pathologie sind NTRK-Fusionen als onkogene Treiber in verschiedenen Tumoren von Bedeutung.

Pathologische Relevanz

• NTRK-Genfusionen führen zur Bildung von konstitutiv aktiven Fusionsproteinen, die das Zellwachstum unkontrolliert fördern
• Nachweis in einer Vielzahl solider Tumoren, insbesondere in seltenen pädiatrischen und adulten Karzinomen

Häufige Tumoren mit NTRK-Fusionen und ihre Fusionspartner

• Pädiatrische Tumoren:
  • Infantiles Fibrosarkom: ETV6-NTRK3
  • Kongenitales mesoblastisches Nephrom: ETV6-NTRK3
  • Hochgradige Gliome: NTRK2- und NTRK3-Fusionen mit verschiedenen Partnern
• Schilddrüsenkarzinome:
  • Papilläres Karzinom: ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1
• Speicheldrüsentumoren:
  • Sekretorisches Karzinom: ETV6-NTRK3
• Weichteilsarkome:
  • Inflammatorische myofibroblastische Tumoren: ETV6-NTRK3, RBPMS-NTRK3
• Seltene Adenokarzinome:
  • Kolorektales Karzinom: LMNA-NTRK1, TPM3-NTRK1
  • Pankreaskarzinom: ETV6-NTRK3, TPR-NTRK1

Diagnostik

• Nachweis mittels Immunhistochemie (IHC) als Screening-Methode
• Bestätigung durch FISH, RT-PCR oder Next-Generation-Sequencing (NGS)

Therapeutische Relevanz

• TRK-Inhibitoren: Larotrectinib und Entrectinib bei NTRK-Fusions-positiven Tumoren
• Zugelassen für tumoragnostische Therapie, unabhängig vom Ursprungsorgan

Nukleäre Inklusionen sind intrazelluläre Strukturen im Zellkern, die bei mikroskopischer Untersuchung als abnorme Einschlüsse erscheinen. Sie bestehen aus Protein-, Nukleinsäure- oder Virusbestandteilen und treten im Rahmen bestimmter Infektionen, degenerativer Erkrankungen oder Neoplasien auf.

Histologische Merkmale

• Lokalisiert im Karyoplasma, oft als eosinophile, basophile oder amphophile Einschlüsse sichtbar.
• Können den Kern verdrängen, deformieren oder einen Halo erzeugen (z. B. Cowdry-Typ).

Ätiologie und Beispiele

• Viral:
  • Herpes simplex, CMV: Cowdry-A-Inklusionen – eosinophil, mit chromatinfreiem Hof („Halo“).
  • Adenoviren, Polioviren: Cowdry-B-Inklusionen – kleine, basophile, zentrale Kerneinschlüsse ohne Halo.
  • Polyomaviren (z. B. BK-Virus): große, homogene Inklusionen mit chromatinfreiem Rand („Eulenaugenzellen“).
• Degenerativ / metabolisch: z. B. Lafora-Körperchen in der Neuropathologie.
• Neoplastisch: z. B. nukleäre Pseudoinklusionen bei papillärem Schilddrüsenkarzinom.

Diagnostische Bedeutung

• Wichtiger Hinweis auf virusinduzierte Zytopathie in Histologie und Zytologie.
• Unterscheidung von echten Inklusionen vs. Pseudoinklusionen (z. B. bei Schilddrüse, Melanom) ist diagnostisch relevant.

Der Nukleolus ist eine Struktur im Zellkern, die nicht von einer Membran umgeben ist. Er ist das Zentrum der ribosomalen RNA (rRNA)-Synthese und der Assemblierung von Ribosomenuntereinheiten. Der Nukleolus besteht aus dichten fibrillären und granularen Bereichen, in denen rDNA-Transkription und ribosomale Partikelbildung stattfinden.

Funktion:

• Synthese der ribosomalen RNA (rRNA) durch RNA-Polymerase I
• Assemblierung der ribosomalen Untereinheiten
• Regulation von Zellzyklus und Stressantwort

In hochaktiven Zellen und Tumoren ist der Nukleolus vergrößert, weil diese Zellen eine erhöhte Synthese von Proteinen benötigen. Tumorzellen haben einen besonders hohen Bedarf an Ribosomen für die Produktion der Proteine, die das schnelle Zellwachstum und die Zellteilung unterstützen. Diese gesteigerte Aktivität führt zu einer Hyperaktivität der rRNA-Synthese und damit zur Vergrößerung des Nukleolus.

Oberbauchbeschwerden bezeichnen unspezifische Schmerzen oder Missempfindungen im Bereich zwischen Rippenbogen und Nabel, meist mittig oder rechts/links oberhalb des Bauchnabels lokalisiert. Sie sind ein häufiger Vorstellungsgrund in der Allgemein- und Inneren Medizin.

Mögliche Ursachen

• Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
• Gastritis, Ulcus ventriculi oder duodeni
• Funktionelle Dyspepsie
• Gallenwegserkrankungen (z. B. Cholelithiasis, Cholezystitis)
• Pankreaserkrankungen (z. B. Pankreatitis, Pankreastumoren)
• Hepatopathien (z. B. Hepatitis, Leberstauung, Fettleber)
• Kardial (selten, z.B. Myokardinfarkt)

Klinische Relevanz

• Symptome reichen von Völlegefühl, Druck und Brennen bis zu krampfartigen Schmerzen.
• Erfordern differenzialdiagnostische Abklärung, ggf. mittels Endoskopie, Sonografie, Labor.
• Unterscheidung zwischen funktionellen und organischen Ursachen entscheidend für Therapieplanung.

Obstipation (Verstopfung) bezeichnet eine verzögerte oder erschwerte Darmentleerung, die meist mit hartem, seltenem oder unvollständigem Stuhlgang einhergeht. Sie kann akut oder chronisch auftreten und primäre (funktionelle) oder sekundäre Ursachen haben.

Klinische Kriterien

• Stuhlfrequenz < 3x/Woche
• Harter oder klumpiger Stuhl
• Gefühl unvollständiger Entleerung
• Exzessives Pressen bei der Defäkation

Ursachen

• Funktionell (primär): Slow Transit, Beckenbodenfunktionsstörung, idiopathisch
• Sekundär: Medikamentös (z. B. Opioide, Anticholinergika), neurologisch (z. B. Parkinson), endokrin (z. B. Hypothyreose), mechanisch (z. B. Tumoren, Stenosen)

Pathologische Relevanz

• Chronische Obstipation kann zu Divertikelbildung, Hämorrhoiden, Analfissuren oder Stuhlverhalt führen
• Bei atypischen Verläufen: Ausschluss organischer Ursachen (z. B. Kolonkarzinom)

Therapieansätze

• Ernährungsumstellung: Ballaststoffreiche Kost, ausreichende Flüssigkeitszufuhr
• Bewegung, Toilettentraining
• Laxanzien: z. B. Macrogol, Bisacodyl, Lactulose
• Bei therapieresistenter chronischer Obstipation: weiterführende Diagnostik (z. B. Kolontransitzeit, Proktografie)

Ein Ödem ist eine pathologische Flüssigkeitsansammlung im Interstitium, die durch ein Ungleichgewicht zwischen Filtration und Rückresorption im Kapillargebiet entsteht. Es kann lokal oder systemisch auftreten und mechanisch, entzündlich oder hämodynamisch bedingt sein.

Pathophysiologische Ursachen

• Erhöhter hydrostatischer Druck: z. B. bei Linksherzinsuffizienz (Lungenödem), Rechtsherzinsuffizienz (Beinödeme)
• Verminderter kolloidosmotischer Druck: z. B. bei Hypalbuminämie (Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom)
• Erhöhte Gefäßpermeabilität: z. B. bei Entzündungen, Allergien, Schock
• Lymphabflussstörung: z. B. bei Tumoren, Lymphknotenresektion, Strahlentherapie
• Natrium- und Wasserretention: z. B. bei Niereninsuffizienz

Histologie

• Weitgestellte, klar erscheinende Interstitien
• Flüssigkeit ohne Zellkomponenten (nicht-entzündlich)
• Eventuell begleitend: Lymphozyteninfiltrate, bei chronischer Stauung Makrophagen (Herzfehlerzellen)

Klinische Relevanz

• Ödeme sind Leitsymptome bei kardiovaskulären, renalen, hepatischen und inflammatorischen Erkrankungen.
• Diagnostisch wichtig ist die Einteilung nach Lokalisation (z. B. Lungenödem, Hirnödem, Anasarka) und Ursache.

Ein Onkogen ist ein Gen, dessen veränderte oder überaktive Expression zur unkontrollierten Zellproliferation führt und dadurch zur Tumorentstehung beiträgt. Onkogene entstehen aus Protoonkogenen, die in ihrer normalen Form essenzielle Rollen in der Regulierung von Zellwachstum, Zellteilung und Differenzierung spielen. Durch genetische Veränderungen, wie Punktmutationen, Amplifikationen oder Translokationen, können Protoonkogene zu Onkogenen werden. Diese genetischen Modifikationen resultieren in der Überexpression oder Dysfunktion von Signalwegen, die die Zellzyklus-Kontrolle, Apoptose und DNA-Reparaturmechanismen beeinflussen, was letztlich zur Entstehung und Progression von malignen Tumoren führen kann.

Der oral-orale Übertragungsweg beschreibt die Infektion durch den direkten Austausch von Speichel oder kontaminierten Flüssigkeiten zwischen Individuen. Dies kann durch Küssen, gemeinsam genutztes Besteck, Gläser oder Zahnbürsten erfolgen.

Mechanismus

• Erreger befinden sich im Speichel oder oropharyngealen Sekreten
• Übertragung erfolgt durch direkten Kontakt oder Speichelaustausch
• Infektion über die Mundschleimhaut

Erreger

• Viren: Epstein-Barr-Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Influenza, SARS-CoV-2
• Bakterien: Helicobacter pylori, Streptococcus mutans (Karies), Neisseria meningitidis
• Pilze: Candida spp. (orale Candidose)

Prävention

• Vermeidung engen Speichelaustauschs bei Infektionen
• Hygiene bei gemeinsam genutzten Gegenständen
• Impfungen (z. B. gegen Meningokokken, Influenza)

Der Ösophagus (Speiseröhre) ist ein ca. 25–30 cm langer muskulärer Schlauch, der die Nahrung vom Pharynx zum Magen transportiert. Er beginnt hinter dem Ringknorpel (C6) und endet am ösophagogastralen Übergang auf Höhe des Zwerchfells (Th11).

Topographische Einteilung

• Halsösophagus: Vom unteren Rand des Ringknorpels (ca. 15 cm ab Schneidezähnen) bis zur oberen Thoraxapertur.
• Brustösophagus: Von ca. 20 cm ab Zahnreihe bis zum Hiatus oesophageus.
• Bauchösophagus: Kurzes Segment (ca. 1–3 cm) zwischen Hiatus und Kardia (ca. 40 cm ab Zahnreihe).

Engstellen des Ösophagus

• Obere Enge: Ringknorpel (ca. 15 cm ab Schneidezähnen)
• Mittlere Enge: Aortenbogen und linker Hauptbronchus (ca. 25 cm)
• Untere Enge: Zwerchfelleintritt (ca. 40 cm)

Histologie

• Mehrschichtig unverhorntes Plattenepithel (bis zur Z-Linie)
• Muskularis propria: Oben quergestreift, unten glattmuskulär
• Submukosale Drüsen zur Gleitfähigkeit

Klinische Relevanz

• Häufige Erkrankungen: Refluxösophagitis, Barrett-Metaplasie, Ösophaguskarzinome
• Endoskopische Orientierung erfolgt über Entfernung ab Zahnreihe in Zentimetern
• Engstellen sind Prädilektionsorte für Fremdkörperverlagerung und Tumorentstehung

Osteoplastisch bezeichnet Eigenschaften oder Prozesse, die mit der Bildung von Knochengewebe durch Osteoblasten in Verbindung stehen. Osteoblasten sind spezialisierte Zellen, die für die Synthese und Mineralisation der Knochenmatrix verantwortlich sind. Sie produzieren Kollagen Typ I, Osteocalcin und weitere Proteine, die den Aufbau von Knochen fördern.

In der Pathologie wird der Begriff oft im Zusammenhang mit osteoplastischen Metastasen verwendet, z. B. bei Prostatakarzinomen, bei denen Tumorzellen die übermäßige Knochenbildung stimulieren.

Östrogene sind Steroidhormone mit zentraler Bedeutung für die Entwicklung und Funktion des weiblichen Reproduktionssystems. Sie werden hauptsächlich in den Ovarien synthetisiert, in geringerem Umfang auch in Nebennieren, Plazenta und peripherem Fettgewebe. Zu den wichtigsten Östrogenen gehören Estradiol (E2), Estron (E1) und Estriol (E3).

Physiologische Funktionen

• Regulation des Menstruationszyklus (v. a. Proliferation des Endometriums in der Follikelphase)
• Förderung von Brustentwicklung, Vaginal- und Uterusschleimhautreifung, Knochenaufbau
• Beeinflussung von Lipidstoffwechsel, Gefäßtonus und Gerinnung

Östrogenrezeptoren

• Östrogene wirken über nukleäre Östrogenrezeptoren: ERα (ESR1) und ERβ (ESR2)
• Diese fungieren als ligandabhängige Transkriptionsfaktoren und regulieren die Expression zahlreicher Gene
• Zusätzlich gibt es membranständige, nicht-genomische Signalwege (z. B. über GPER1)

Pathologische Relevanz

• Hormonabhängige Tumoren: Mammakarzinom, Endometriumkarzinom, seröses Ovarialkarzinom
• ER-positive Tumoren wachsen östrogenabhängig und sprechen auf antihormonelle Therapien an
• Nachweis von ER: Immunhistochemisch (z. B. ER-Allred-Score bei Brustkrebs)

Therapeutische Relevanz

• Antiöstrogene: Tamoxifen (selektiver ER-Modulator)
• Aromatasehemmer: Hemmen die Umwandlung von Androgenen in Östrogene (v. a. postmenopausal)
• GnRH-Analoga: Suppression der ovariellen Östrogenproduktion

Oxidativer Stress bezeichnet ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Sauerstoffradikale (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) und der Fähigkeit des Organismus, diese durch Antioxidantien zu neutralisieren. Dies führt zu Zell- und Gewebeschäden.

Mechanismus

• Radikalbildung: Superoxid-Anion (O₂⁻), Hydroxylradikal (•OH), Wasserstoffperoxid (H₂O₂)
• Fenton-Reaktion: Eisen-katalysierte Umwandlung von H₂O₂ in hochreaktive Hydroxylradikale → DNA-, Protein- und Lipidschäden
• Schädigung: Lipidperoxidation, Proteinmodifikationen, mitochondriale Dysfunktion

Klinische Relevanz

• Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson), Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen
• Fördert Zellalterung durch DNA-Schäden und Telomerverkürzung
• Antioxidantien (z. B. Glutathion, Vitamin C/E) wirken protektiv

Die oxyntische Mukosa ist das Magenschleimhautepithel des Fundus und Corpus, das durch das Vorhandensein von Belegzellen (Parietalzellen) charakterisiert ist. Sie ist für die Produktion von Magensäure und intrinsischem Faktor essenziell.

Histologie und Zelltypen

• Belegzellen: Produzieren Salzsäure (HCl) und intrinsischen Faktor (essentiell für Vitamin B12-Resorption)
• Hauptzellen: Sekretieren Pepsinogen, Vorstufe des proteolytischen Enzyms Pepsin
• Endokrine Zellen: Produzieren Ghrelin, Somatostatin und Histamin (Regulation der Magensäuresekretion)
• Becherzellen: Kommen nur vereinzelt vor, sezernieren Schleim

Klinische Relevanz

• Atrophische Gastritis: Verlust der Belegzellen → Hypochlorhydrie/Achlorhydrie und Vitamin B12-Mangel
• Autoimmune Gastritis: Immunreaktion gegen Belegzellen → Risiko für perniziöse Anämie und intestinale Metaplasie
• Helicobacter pylori-Gastritis: Chronische Entzündung der oxyntischen Mukosa mit potenzieller Progression zu Magenkarzinom