Die MLH1-Promotormethylierung bezeichnet die epigenetische Inaktivierung des DNA-Reparaturgens MLH1 durch Hypermethylierung seines Promotorbereichs. Dies führt zu einem Verlust der MLH1-Expression und damit zu einer Störung des Mismatch-Repair-(MMR)-Systems mit nachfolgender Mikrosatelliteninstabilität (MSI).
Molekularer Mechanismus
- Methylierung von CpG-Inseln im MLH1-Promotor verhindert die Transkription des Gens
- Verlust der MLH1-Proteinexpression führt sekundär meist auch zum Verlust von PMS2
- Folge ist die Akkumulation von Replikationsfehlern, insbesondere in Mikrosatellitenregionen
Pathologische Bedeutung
- Häufigste Ursache eines sporadischen dMMR/MSI-H-Karzinoms
- Besonders häufig bei kolorektalen Karzinomen und Endometriumkarzinomen
- Typischerweise assoziiert mit einer BRAF-V600E-Mutation beim kolorektalen Karzinom
Diagnostik
- Immunhistochemie: Verlust von MLH1 und PMS2
- Molekularpathologie: Nachweis der Promotormethylierung mittels PCR-basierter Verfahren oder NGS
- Dient der Abgrenzung eines sporadischen Tumors von einem Lynch-Syndrom
Klinische Relevanz
- Wichtiger Biomarker für die hereditäre Tumorabklärung
- dMMR/MSI-H-Tumoren zeigen häufig ein gutes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren
Synonyms:
MLH1-Methylierung
Patienteninformation
Anmerkung zu Gesundheitsthemen