MLH1-Promotormethylierung

Die MLH1-Promotormethylierung bezeichnet die epigenetische Inaktivierung des DNA-Reparaturgens MLH1 durch Hypermethylierung seines Promotorbereichs. Dies führt zu einem Verlust der MLH1-Expression und damit zu einer Störung des Mismatch-Repair-(MMR)-Systems mit nachfolgender Mikrosatelliteninstabilität (MSI).

Molekularer Mechanismus

• Methylierung von CpG-Inseln im MLH1-Promotor verhindert die Transkription des Gens
• Verlust der MLH1-Proteinexpression führt sekundär meist auch zum Verlust von PMS2
• Folge ist die Akkumulation von Replikationsfehlern, insbesondere in Mikrosatellitenregionen

Pathologische Bedeutung

• Häufigste Ursache eines sporadischen dMMR/MSI-H-Karzinoms
• Besonders häufig bei kolorektalen Karzinomen und Endometriumkarzinomen
• Typischerweise assoziiert mit einer BRAF-V600E-Mutation beim kolorektalen Karzinom

Diagnostik

• Immunhistochemie: Verlust von MLH1 und PMS2
• Molekularpathologie: Nachweis der Promotormethylierung mittels PCR-basierter Verfahren oder NGS
• Dient der Abgrenzung eines sporadischen Tumors von einem Lynch-Syndrom

Klinische Relevanz

• Wichtiger Biomarker für die hereditäre Tumorabklärung
• dMMR/MSI-H-Tumoren zeigen häufig ein gutes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren