MSI-H

MSI-H (Microsatellite Instability-High) bezeichnet eine ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität infolge eines Defekts des Mismatch-Repair-(MMR)-Systems. Durch die gestörte Reparatur von Replikationsfehlern kommt es zur Akkumulation von Insertions- und Deletionsmutationen insbesondere in repetitiven DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten).

Molekularer Mechanismus

• Defekte oder Verlust von MLH1, PMS2, MSH2 oder MSH6
• Ursächlich sind meist Keimbahnmutationen (Lynch-Syndrom) oder eine MLH1-Promotormethylierung
• Konsekutive Akkumulation von Mutationen und erhöhte Tumormutationslast (TMB)
• Entstehung zahlreicher Neoantigene mit ausgeprägter Immunantwort

Diagnostik

• Immunhistochemie: Verlust eines oder mehrerer MMR-Proteine
• PCR-basierte MSI-Analyse: Instabilität in ≥30–40 % der untersuchten Marker
• NGS: Direkter Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität möglich

Typische Tumoren

• Kolorektales Karzinom
• Endometriumkarzinom
• Magen-, Dünndarm-, Ovarial- und Urothelkarzinome

Klinisch-pathologische Bedeutung

• Wichtiger Hinweis auf ein mögliches Lynch-Syndrom
• Häufig assoziiert mit lymphozytärem Infiltrat, medullärem Wachstumsmuster und Muzinproduktion
• Prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren
• Beim kolorektalen Karzinom häufig mit günstigerer Prognose assoziiert