POLD1

POLD1 (DNA Polymerase Delta 1, Genlokus 19q13.33) kodiert die katalytische Untereinheit der DNA-Polymerase δ, welche eine zentrale Rolle bei der DNA-Replikation, der DNA-Reparatur und dem Proofreading neu synthetisierter DNA-Stränge spielt.

Molekularbiologie

• Verantwortlich vor allem für die Synthese des Lagging Strands während der DNA-Replikation
• Besitzt eine 3'→5'-Exonukleaseaktivität zur Korrektur fehlerhaft eingebauter Nukleotide (Proofreading)
• Arbeitet eng mit POLE, dem Mismatch-Repair-System und weiteren DNA-Reparaturmechanismen zusammen

Pathologische Bedeutung

• Pathogene POLD1-Mutationen führen zu einem Verlust der Proofreading-Funktion und einer stark erhöhten Mutationsrate
• Betroffene Tumoren zeigen häufig eine sehr hohe Tumormutationslast (TMB), teilweise mit ultrahypermutiertem Genom
• Die Mikrosatelliten können trotz hoher Mutationslast mikrosatellitenstabil (MSS) bleiben

Assoziierte Tumoren

• Kolorektales Karzinom
• Endometriumkarzinom
• Selten weitere solide Tumoren

Klinisch-pathologische Bedeutung

• Keimbahnmutationen verursachen das Polymerase-Proofreading-Associated Polyposis (PPAP)-Syndrom
• Prädiktiver Marker für ein mögliches Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren aufgrund der hohen Neoantigenlast
• Wichtige Differenzialdiagnose zu dMMR/MSI-H-Tumoren bei hoher TMB