Pathogenese bezeichnet die Entstehung und Entwicklung einer Erkrankung von den initialen Ursachen über molekulare und zelluläre Mechanismen bis hin zu den klinischen Manifestationen.

Grundlegende Mechanismen der Pathogenese

• Infektiöse Pathogenese: Vermehrung und Schädigung durch Mikroorganismen (z. B. bakterielle Toxine, virale Zytopathie).
• Entzündliche Pathogenese: Aktivierung des Immunsystems, Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, Gewebeschädigung.
• Neoplastische Pathogenese: Genetische und epigenetische Veränderungen führen zu unkontrolliertem Zellwachstum.
• Degenerative Pathogenese: Alterungsprozesse, oxidative Schäden und Proteinfehlfaltung (z. B. Alzheimer, Arthrose).
• Autoimmunpathogenese: Dysregulierte Immunantwort gegen körpereigene Strukturen (z. B. Lupus erythematodes, Morbus Crohn).

Klinische Relevanz

• Verständnis der Pathogenese ist essenziell für die Entwicklung gezielter Therapieansätze.
• Präzise Pathogenesemodelle ermöglichen die Identifikation neuer Biomarker.
• Moderne Therapien greifen spezifisch in pathogenetische Mechanismen ein (z. B. PARP-Inhibitoren bei BRCA-mutierten Tumoren).

Eine pathologische Fraktur ist ein Knochenbruch infolge struktureller Schwächung durch eine vorausgehende pathologische Veränderung des Knochens, meist ohne adäquates Trauma. Die Fraktur ist Ausdruck einer minderfesten Knochenstruktur und tritt oft spontan oder bei geringfügiger Belastung auf.

Ursachen

• Neoplastisch: Knochenmetastasen, Multiples Myelom, primäre Knochentumoren (z. B. Osteosarkom)
• Metabolisch: Osteoporose, Osteomalazie, Hyperparathyreoidismus
• Entzündlich: Chronische Osteomyelitis
• Genetisch: Osteogenesis imperfecta, M. Paget (in Spätstadien)

Pathologie

• Histologie: Frakturspalt, reaktive Umbauzonen, evtl. Tumorinfiltration oder Infektionszeichen
• Oft keine oder minimale Traumaassoziation in der Anamnese

Klinische Bedeutung

• Hinweis auf zugrunde liegende Erkrankung – Anlass zur differenzialdiagnostischen Abklärung
• Therapie richtet sich nach Frakturversorgung plus Behandlung der Grunderkrankung
• In onkologischen Fällen oft erstes Symptom einer malignen Grunderkrankung

PCR (Polymerase-Kettenreaktion) ist ein in-vitro-Amplifikationsverfahren zur Vervielfältigung spezifischer DNA-Abschnitte. Entwickelt 1983 von Kary Mullis, bildet sie heute ein zentrales Werkzeug in der molekularen Pathologie, Mikrobiologie, Humangenetik und Tumordiagnostik.

Prinzip und Ablauf

• Die Methode basiert auf zyklischer Denaturierung der doppelsträngigen DNA, Annealing von spezifischen Primern und Elongation durch eine thermostabile DNA-Polymerase (z. B. Taq-Polymerase).
• Durch wiederholte Zyklen wird der Ziel-DNA-Abschnitt exponentiell amplifiziert.

Pathologische Relevanz

• Nachweis spezifischer Pathogene (z. B. HPV, CMV, Mycobacterium tuberculosis).
• Identifikation somatischer Mutationen in Tumorgewebe (z. B. KRAS-, EGFR-, BRAF-Mutationen).
• Erkennung minimaler Resterkrankung (MRD) in hämatologischen Neoplasien.
• Nachweis klonaler Umlagerungen bei Lymphomen (IGH-, TCR-Gen-Rearrangements).

Methodische Varianten

• RT-PCR: Nachweis von RNA durch vorherige Umwandlung in cDNA mittels Reverse Transkriptase.
• qPCR (Real-Time-PCR): Quantifizierung der DNA-Amplifikation in Echtzeit mittels Fluoreszenz.
• Digitale PCR: Hochsensitive Detektion seltener Mutationen durch absolute Quantifizierung.

Vorteile und Limitationen

• Vorteile: Hohe Sensitivität und Spezifität, kurze Durchlaufzeiten, geringe Probenmengen erforderlich.
• Limitationen: Anfällig für Kontamination, erfordert präzise Primerdesign, keine direkte Aussage über Proteinexpression.

PD-1 (Programmed Death-1, syn. CD279, Gen: PDCD1 auf Chromosom 2q37.3) ist ein immunregulatorischer Rezeptor aus der CD28-Familie. Er wird auf aktivierten T-Zellen, B-Zellen und anderen Immunzellen exprimiert und dient als negativer Regulator der Immunantwort. Seine Hauptfunktion ist die Verhinderung von überschießenden Immunreaktionen und Autoimmunität.

Pathologische Relevanz

• PD-1/PD-L1-Signalweg: Die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 hemmt die T-Zell-Aktivierung und führt zu Immunsuppression.
• Immunevasion durch Tumore: Tumorzellen exprimieren häufig PD-L1, um über PD-1 die Immunantwort zu unterdrücken.
• Autoimmunerkrankungen: Dysregulation von PD-1 kann mit Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematodes assoziiert sein.

Diagnostik

• PD-1-Expression: Immunhistochemischer Nachweis auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten.
• PD-L1-Expression: Bestimmung auf Tumorzellen zur Prädiktion der Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Anti-PD-1-Antikörper wie Pembrolizumab, Nivolumab und Cemiplimab hemmen PD-1 und verstärken die T-Zell-Aktivität.
• Indikationen: Behandlung von NSCLC, Melanom, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom und anderen Tumoren.
• Resistenzmechanismen: Tumore können alternative Immunevasionsstrategien nutzen, z. B. durch TGF-β-vermittelte Immunmodulation.

PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1, CD274-Gen auf Chromosom 9p24.1) ist ein membranständiges Protein, das eine Schlüsselrolle in der Immunregulation spielt. Durch die Bindung an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen hemmt PD-L1 die Immunantwort und ermöglicht Tumorzellen die Immunevasion.

Pathologische Relevanz

• PD-L1-Überexpression: Häufig in Tumoren wie NSCLC, Melanom, Urothelkarzinomen und Magenkarzinomen.
• Immunescape-Mechanismus: Tumorzellen nutzen PD-L1, um zytotoxische T-Zellen zu deaktivieren und der Immunabwehr zu entgehen.
• PD-L1-Expression als Biomarker: Korrelierte Expression mit Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): Bewertung der PD-L1-Expression mittels verschiedener Scores:
  • Tumor Proportion Score (TPS): Anteil der PD-L1-positiven Tumorzellen in %.
  • Combined Positive Score (CPS): Verhältnis aus PD-L1-positiven Tumor- und Immunzellen zur Gesamtzahl der Tumorzellen.
  • Immune Cell Score (IC-Score): Bewertung der PD-L1-Expression auf Tumor-infiltrierenden Immunzellen, v. a. bei Urothelkarzinomen relevant.
• PD-L1-Expression: Cutoffs variieren je nach Tumorart und Therapie (z. B. TPS ≥1 % für NSCLC, CPS ≥10 für Magenkarzinome, IC-Score für Urothelkarzinome).

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Anti-PD-1/PD-L1-Therapien wie Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab.
• Therapieentscheidung: PD-L1-Expression dient als Prädiktor für Immuntherapieansprechen, ist aber nicht immer allein aussagekräftig.

• Definition: Penetranz beschreibt das Ausmaß, in dem ein genetisches Merkmal (Genotyp) in einem Individuum zum Ausdruck kommt (Phänotyp).
• Komplette Penetranz: Wenn ein genetischer Defekt bei allen Trägern des entsprechenden Genotyps zum Ausdruck kommt (100%).
• Unvollständige Penetranz: Nicht alle Träger eines mutierten Gens zeigen das entsprechende Merkmal oder die Krankheit. Beispiel: Nur ein Teil der Individuen entwickelt Symptome trotz Vorliegen des Defekts.
• Ursachen:
  • Genetische Variabilität
  • Umweltfaktoren
  • Epigenetische Modifikationen
• Bedeutung: Klinische Relevanz für die Risikoeinschätzung bei genetischen Erkrankungen.
• Beispiel: Hereditäre Brust- und Eierstockkrebs-Syndrome (BRCA1/BRCA2-Mutationen) können eine unvollständige Penetranz aufweisen – nicht jede betroffene Person erkrankt zwangsläufig.

Die Perineuralscheideninfiltration (PNI) beschreibt das Eindringen von Tumorzellen in oder entlang von peripheren Nerven und deren Hüllstrukturen (Perineurium). Sie ist ein häufiges Merkmal aggressiver Tumoren, wie z. B. Pankreas-, Prostata- und Kopf-Hals-Tumoren, und korreliert mit einer schlechteren Prognose, da sie die Tumorausbreitung und Schmerzsyndrome fördert.

Molekulare Mechanismen:

PNI wird durch eine komplexe Interaktion zwischen Tumorzellen, Nerven und der extrazellulären Matrix ermöglicht, darunter:

• Neurotrophine: Tumorzellen exprimieren und nutzen Neurotrophine (z. B. NGF, GDNF), die normalerweise Nervenwachstum fördern, um das Nervengewebe zu infiltrieren.
• Adhäsionsmoleküle: Moleküle wie NCAM und L1CAM erleichtern die Bindung von Tumorzellen an perineurale Strukturen.
• Proteasen: Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und Serinproteasen bauen die Perineuralscheidenmatrix ab und ermöglichen das Eindringen von Tumorzellen.
• Chemokinachsen: Interaktionen wie CXCR4/CXCL12 fördern die Migration von Tumorzellen entlang von Nerven.

Diese Mechanismen verdeutlichen, wie Tumorzellen das Nervengewebe aktiv nutzen, um ihre Ausbreitung zu erleichtern.

Das Periost ist die gut vaskularisierte, schmerzempfindliche Bindegewebsschicht, die die äußere Oberfläche von Knochen bedeckt (außer an Gelenkflächen). Es ist funktionell wichtig für Knochenwachstum, -ernährung, -regeneration und als Ansatzpunkt für Sehnen und Bänder.

Schichten

• Stratum fibrosum: Äußere, kollagenfaserreiche Schicht mit Sharpey-Fasern → Sehnenansatz
• Stratum cambium: Zellreiche, osteogene Innenschicht mit Osteoprogenitorzellen und Blutgefäßen

Funktion

• Enthält osteogene Vorläuferzellen (v. a. bei Frakturheilung aktiv)
• Versorgt den äußeren kortikalen Knochen über Gefäße und Nerven
• Reizbar: Schmerzquelle bei Periostreizung oder -infiltration

Klinisch-pathologische Bedeutung

• Periostreaktion: Zeichen einer Irritation durch Trauma, Infektion oder Tumor (z. B. Zwiebelphänomen bei Ewing-Sarkom)
• Periostitis: Entzündliche Reaktion bei Infektion oder chronischer Reizung
• Wichtiger Ort der Frakturheilung (Kallusbildung aus Periostzellen)

Die Peritonealkarzinose bezeichnet das flächenhafte Auftreten von Tumorzellabsiedlungen (Metastasen) auf dem Peritoneum (Bauchfell), einer dünnen Gewebeschicht, die die Bauchhöhle und die inneren Organe auskleidet. Diese Form der Metastasierung entsteht häufig bei fortgeschrittenen Tumoren des Magen-Darm-Trakts (z. B. Magen-, Darm- oder Pankreaskarzinome) oder des Ovars (Eierstockkrebs). Die Tumorzellen verbreiten sich dabei meist über die freie Bauchhöhle, heften sich an das Peritoneum an und bilden multiple, teils zusammenfließende Knoten. Die Peritonealkarzinose ist oft mit einer schlechten Prognose verbunden und kann zu Komplikationen wie Aszites und Organfunktionsstörungen führen.

Perniziöse Anämie ist eine Form der megaloblastären Anämie, die durch einen Vitamin-B12-Mangel infolge einer Autoimmun-Gastritis mit Verlust der Belegzellen und des intrinsischen Faktors verursacht wird. Dadurch wird die intestinale Resorption von Vitamin B12 gestört.

Pathophysiologie

• Zerstörung der Belegzellen durch Autoantikörper → Mangel an intrinsischem Faktor
• Vitamin-B12 kann im terminalen Ileum nicht aufgenommen werden → gestörte DNA-Synthese
• Folge: megaloblastäre hämatopoetische Veränderungen und neurologische Symptome

Typische Laborbefunde

• Hb↓, Erythrozyten↓, MCV↑ (makrozytär)
• Vitamin B12↓ im Serum
• LDH↑, indirektes Bilirubin↑ (durch intramedulläre Hämolyse)
• Retikulozyten↓
• Antikörper gegen Intrinsic Factor und/oder Parietalzellen nachweisbar
• Homocystein↑ und Methylmalonsäure↑ (funktioneller B12-Mangel)

Histologie

• Gastritis Typ A: Atrophie der Fundusmukosa, Verlust der Belegzellen
• Knochenmark: Hyperzellulär, megaloblastäre Erythropoese

Klinische Relevanz

• Anämie-Symptome: Müdigkeit, Blässe, Dyspnoe
• Neurologisch: Parästhesien, Gangunsicherheit (funikuläre Myelose)
• Erhöhtes Risiko für Magenkarzinom durch chronisch-atrophische Gastritis

Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg ist ein zentraler intrazellulärer Signalweg, der Zellwachstum, Proliferation, Überleben und Stoffwechsel reguliert. Er wird durch extrazelluläre Signale, wie Wachstumsfaktoren oder Hormone, aktiviert und spielt eine entscheidende Rolle in der Tumorentstehung.

Mechanismus

• PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase): Aktiviert durch Rezeptortyrosinkinasen oder G-Protein-gekoppelte Rezeptoren → katalysiert die Umwandlung von PIP2 in PIP3
• AKT (Protein Kinase B): Bindet an PIP3 und wird durch PDK1 und mTORC2 phosphoryliert → reguliert Zellzyklus, Apoptose und Stoffwechsel
• mTOR (mechanistic Target of Rapamycin): Schlüsselmolekül, das Zellwachstum und Proteinsynthese über die Komplexe mTORC1 und mTORC2 steuert

Bedeutung bei Krebs

• Hyperaktivierung durch Mutationen in PIK3CA, PTEN-Verlust oder AKT-Aktivierung
• Führt zu gesteigertem Zellwachstum, Apoptose-Resistenz und erhöhter Angiogenese
• Zentral in vielen soliden Tumoren, darunter Brust-, Prostata- und Lungenkarzinome

Therapeutische Relevanz

• PI3K-Inhibitoren: Alpelisib (bei PIK3CA-mutiertem Brustkrebs)
• AKT-Inhibitoren: Capivasertib, Ipatasertib (in klinischer Erprobung)
• mTOR-Inhibitoren: Everolimus, Temsirolimus (bei bestimmten soliden Tumoren und Lymphomen)

PIK3CA (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-Kinase, katalytische Untereinheit Alpha) kodiert für die p110α-Protein, die katalytische Untereinheit der Klasse I Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K). Diese Kinase phosphoryliert Phosphatidylinositole und spielt eine zentrale Rolle in der Zellproliferation, dem Überleben und der Migration. Mutationen im PIK3CA-Gen sind häufig in verschiedenen soliden Tumoren, einschließlich Brust-, Kolorektal- und Hirntumoren.

Pathologische Relevanz

• Onkogene Mutationen: Häufige Mutationen wie E542K, E545K und H1047R führen zu einer konstitutiven Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs, was unkontrolliertes Zellwachstum fördert. Diese Mutationen sind in etwa 30% der Brust- und Kolorektalkarzinome nachweisbar.
• Überwuchssyndrome: Somatische Mutationen im PIK3CA-Gen sind mit Überwuchssyndromen wie dem CLOVES-Syndrom und dem Klippel-Trénaunay-Syndrom assoziiert.

Diagnostik

• Genetische Tests: Nachweis von PIK3CA-Mutationen mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) oder digitaler PCR in Tumorgewebe oder zirkulierender Tumor-DNA.

Therapeutische Relevanz

• PI3K-Inhibitoren: Medikamente wie Alpelisib (Piqray) sind für die Behandlung von PIK3CA-mutierten, HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebspatientinnen zugelassen.
• Therapieresistenz: PIK3CA-Mutationen können zur Resistenz gegenüber bestimmten zielgerichteten Therapien führen, was die Anpassung der Behandlungsstrategie erfordert.

Pilze (Fungi) sind eukaryotische Mikroorganismen, die sowohl als Kommensalen als auch als opportunistische Pathogene im menschlichen Körper vorkommen. Sie umfassen Hefen, Schimmelpilze und dimorphe Pilze. In der Medizin spielen sie eine wichtige Rolle bei Infektionen, v. a. bei immungeschwächten Patienten.

Klassifikation (medizinisch relevant)

• Hefepilze: z. B. Candida spp., Cryptococcus neoformans
• Schimmelpilze: z. B. Aspergillus spp., Fusarium, Mucorales
• Dimorphe Pilze: z. B. Histoplasma, Blastomyces – temperaturabhängiger Wechsel zwischen Hefe- und Myzelform
• Dermatophyten: z. B. Trichophyton, Microsporum – verursachen oberflächliche Mykosen (Haut, Haare, Nägel)

Pathophysiologie

• Pilze dringen bei gestörter Immunabwehr oder Barrierefunktion in Gewebe ein
• Virulenzfaktoren: Adhäsine, Biofilmbildung, Hyphenbildung, Enzyme (z. B. Proteasen, Phospholipasen)
• Aktivierung der angeborenen Immunantwort über Dectin-1, Toll-like-Rezeptoren u. a.

Klinische Relevanz

• Oberflächliche Mykosen: Haut, Nägel, Schleimhäute (z. B. Soor, Tinea)
• Systemmykosen: Invasive Infektionen bei Immunsuppression (z. B. invasive Aspergillose, Candidämie)
• Diagnostik: Histologie (PAS, Grocott), Kultur, PCR, Antigennachweise (z. B. Galaktomannan, β-D-Glucan)
• Therapie: Antimykotika wie Azole, Amphotericin B, Echinocandine

Plasmazellen sind terminal differenzierte B-Lymphozyten, die auf die Produktion und Sekretion von Antikörpern spezialisiert sind. Sie spielen eine zentrale Rolle in der humoralen Immunantwort.

Morphologie

• Ovaler Zellkörper mit exzentrisch gelegenem, speichenradartigem Zellkern
• Basophiles Zytoplasma mit ausgeprägtem rauem endoplasmatischem Retikulum (rER)
• Perinukleäre Aufhellung durch Golgi-Apparat

Funktion

• Produktion von Immunglobulinen (IgA, IgG, IgM, IgE, IgD)
• Langfristige humorale Immunantwort durch Antikörpersezernierung
• Aktivierung durch Antigenkontakt und Interaktion mit T-Helferzellen

Lebensdauer

• Kurze Lebensdauer: Tage bis wenige Wochen (in peripheren Geweben nach akuter Infektion)
• Langlebige Plasmazellen: Monate bis Jahre (v. a. im Knochenmark, sezernieren Antikörper langfristig)

Klinische Relevanz

• Erhöhte Plasmazellzahlen bei chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen
• Plasmazell-Neoplasien wie multiples Myelom oder Plasmozytom
• Wichtiger Bestandteil der immunhistologischen Diagnostik (CD138+, CD38+, MUM1+, CD19-, CD20-)

Polarisation bezeichnet in der histologischen Diagnostik die Verwendung von polarisiertem Licht, um doppelbrechende Strukturen in Gewebepräparaten sichtbar zu machen. Sie dient als ergänzende Technik zur Lichtmikroskopie, v. a. zur Unterscheidung von exogenen Partikeln und kristallinen Substanzen.

Prinzip

• Zwei senkrecht zueinander stehende Polarisationsfilter (Polarisator unten, Analysator oben) werden in den Strahlengang eingebracht → linear polarisiertes Licht wird blockiert, sofern es seine Schwingungsebene nicht verändert
• Bestimmte Substanzen (z. B. Kristalle, Fasern, Silikate) sind anisotrop und verändern die Lichtwellenrichtung → Doppelbrechung
• Diese Strukturen erscheinen unter polarisiertem Licht hell auf dunklem Hintergrund
• Isotrope Substanzen (z. B. Kohlenstoff, Hämosiderin, Melanin) bleiben lichtundurchlässig/schwarz

Typische Anwendungen

• Silikose: Nachweis doppelbrechender Silikatpartikel in Lungenmakrophagen
• Asbestose: Identifikation von asbestassoziierten Körperchen (teilweise doppelbrechend)
• Gicht / Pseudogicht: Polarisierbare Harnsäure- oder Pyrophosphatkristalle in Gelenkflüssigkeit
• Amyloid: Nach Kongo-Rot-Färbung → grün-gelbe Birefringenz im polarisierten Licht

Diagnostische Bedeutung

• Hilfe bei der Unterscheidung von Pigmenten: z. B. Anthrakose (nicht polarisiert) vs. Silikose (polarisiert)
• Nachweis exogener Partikel bei Pneumokoniosen, Fremdkörpern
• Keine Färbung notwendig – viele doppelbrechende Substanzen sind nativ erkennbar