Eine Metastase ist eine Tochtergeschwulst, die sich durch die Ausbreitung von Tumorzellen von einem Primärtumor zu entfernten Organen oder Geweben bildet. Dieser Prozess, auch Metastasierung genannt, erfolgt über Blut- oder Lymphbahnen, wobei die Tumorzellen das ursprüngliche Gewebe verlassen, in den Kreislauf eindringen und sich an anderen Stellen im Körper ansiedeln. Metastasen sind ein typisches Merkmal maligner Tumoren und tragen maßgeblich zur Krankheitsprogression und -prognose bei, da sie oft zu einer Verschlechterung der klinischen Situation und einer erschwerten Behandlung führen.

Metronidazol ist ein Nitroimidazol-Antibiotikum mit antimikrobieller und antiprotozoaler Wirkung. Es wirkt bakterizid gegen obligat anaerobe Bakterien und Protozoen, indem es DNA-Stränge schädigt und so die Replikation hemmt.

Wirkmechanismus

• Metronidazol wird in anaeroben Mikroorganismen durch Reduktion der Nitrogruppe aktiviert
• Die reduzierten Zwischenprodukte führen zu Strangbrüchen und DNA-Schädigung, was zum Zelltod führt
• Wirkung nur unter anaeroben Bedingungen, da aerobe Bakterien den Wirkstoff nicht aktivieren können

Indikationen

• Infektionen mit obligat anaeroben Bakterien (z. B. Bacteroides, Clostridium)
• Protozoeninfektionen (z. B. Giardiasis, Amöbiasis, Trichomoniasis)
• Eradikation von Helicobacter pylori in Kombinationstherapie
• Clostridioides-difficile-Infektionen (alternative Therapie)

Besondere Hinweise

• Alkoholverbot während und bis 48 Stunden nach Therapie (Disulfiram-ähnliche Reaktion)
• Häufige Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden, metallischer Geschmack, Neuropathien
• Gute Gewebegängigkeit, inkl. ZNS-Penetration

Metrorrhagie bezeichnet zyklusunabhängige Zwischen- oder Dauerblutungen, die außerhalb des normalen Menstruationszyklus auftreten. Sie kann einmalig oder rezidivierend vorkommen und ist häufig ein Hinweis auf eine organische, funktionelle oder hormonelle Störung.

Ätiologie

• Funktionell: Hormonelle Dysregulation (z. B. Anovulation, Progesteronmangel)
• Organisch: Endometriumpolypen, Myome, Endometriumhyperplasie oder -karzinom
• Entzündlich: Endometritis
• Iatrogen: Hormonelle Kontrazeptiva, IUP (Spirale)
• Gynäkologisch-akut: Extrauterine Gravidität (EUG), z. B. Tubargravidität mit vaginaler Schmierblutung

Unterscheidung zur Hypermenorrhoe

• Hypermenorrhoe: Verstärkte, aber zyklusgerechte Regelblutung
• Metrorrhagie: Zyklusunabhängige, oft unregelmäßige oder prolongierte Blutung

Klinische Relevanz

• Wichtiges Warnsignal für endometriale oder tubare Pathologien, v. a. in der Peri- und Postmenopause oder bei positiver Schwangerschaftsanamnese
• Indikation zur vaginalsonografischen Abklärung und ggf. Endometriumbiopsie bzw. HCG-Test

Das tumorale Microenvironment bezeichnet die unmittelbare Umgebung eines Tumors, die aus verschiedenen Zelltypen, extrazellulärer Matrix und Signalproteinen besteht. Es beeinflusst Wachstum, Invasion und Therapieansprechen von Tumorzellen und spielt eine zentrale Rolle in der Tumorprogression.

Bestandteile des Tumormicroenvironments

• Fibroblasten: Tumor-assoziierte Fibroblasten (CAFs) fördern Angiogenese und Invasion.
• Immunzellen: Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs), regulatorische T-Zellen und myeloide Suppressorzellen modulieren die Immunantwort.
• Endothelzellen: Unterstützen Angiogenese und damit die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen.
• Extrazelluläre Matrix (ECM): Enthält Kollagene, Fibronectin und Proteoglykane, die die Zellmigration und -adhäsion beeinflussen.
• Zytokine und Wachstumsfaktoren: IL-6, TGF-β und VEGF fördern Tumorwachstum und Immunevasion.

Pathologische Relevanz

• Ermöglicht Tumorzellen, Immunüberwachung zu umgehen.
• Steuert Metastasierung durch Wechselwirkungen mit der ECM.
• Beeinflusst Therapieansprechen, insbesondere Immun- und Chemotherapien.

Therapeutische Ansätze

• Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Blockade von PD-1/PD-L1 zur Reaktivierung von T-Zellen.
• Antiangiogene Therapien: Hemmung von VEGF zur Reduktion der Tumorvaskularisation.
• Fibroblasten-gerichtete Therapien: Modulation von CAFs zur Reduktion des stromainduzierten Wachstums.

Mikroabszesse sind umschriebene Ansammlungen von Entzündungszellen, meist neutrophilen Granulozyten, seltener eosinophilen Granulozyten, innerhalb eines Gewebes. Sie sind typischerweise nur mikroskopisch erkennbar und entstehen im Rahmen akuter oder chronisch-entzündlicher Prozesse.

Histologische Merkmale

• Dichte Anhäufung von Neutrophilen oder Eosinophilen, evtl. mit zentraler Nekrose oder Zelltrümmern
• Umschrieben innerhalb von Epithel, Krypten, Drüsen oder lockerem Gewebe
• Umgeben von reaktiver Entzündungszellinfiltration (Lymphozyten, Makrophagen, Plasmazellen)

Beispiele für Mikroabszesse

• Kryptenabszesse (neutrophil): Colitis ulcerosa, infektiöse Kolitis
• Spongiotische Mikroabszesse: z. B. Munro-Mikroabszesse bei Psoriasis
• Follikuläre Mikroabszesse: z. B. bei bakterieller Follikulitis
• Eosinophile Mikroabszesse: z. B. bei eosinophiler Ösophagitis, eosinophiler Gastroenteritis
• Mykosen: Mikroabszesse mit Pilzhyphen oder Hefen (z. B. Candida)

Klinische Relevanz

• Hinweis auf floride Entzündung oder Infektion
• Eosinophile Mikroabszesse sind diagnostisch wegweisend bei z. B. eosinophiler Ösophagitis
• Mikroabszesse sind Teil charakteristischer histologischer Muster bei CED, Dermatosen, Infektionen

Mikrobiom bezeichnet die Gesamtheit der mikrobiellen Gemeinschaften, die den menschlichen Körper besiedeln. Es umfasst Bakterien, Viren, Pilze und Archaeen, die in symbiotischer Beziehung mit dem Wirt stehen und zahlreiche physiologische Prozesse beeinflussen.

Funktion und Bedeutung

• Reguliert das Immunsystem und die Schleimhautbarriere.
• Beeinflusst den Metabolismus, insbesondere durch Fermentation unverdaulicher Kohlenhydrate und Produktion von kurzkettigen Fettsäuren.
• Spielt eine Rolle in der Neurotransmitter-Synthese (Darm-Hirn-Achse).
• Moduliert Entzündungsprozesse und trägt zur Kolonisationsresistenz gegen pathogene Keime bei.

Pathologische Relevanz

• Dysbiosen (Fehlbesiedlungen) sind mit Erkrankungen wie CED, Reizdarmsyndrom, metabolischem Syndrom und Kolorektalkarzinomen assoziiert.
• Antibiotikatherapien können das Mikrobiom nachhaltig stören und zur Clostridioides-difficile-Infektion prädisponieren.

Klinische Relevanz

• Therapeutische Ansätze beinhalten Probiotika, Präbiotika und Stuhltransplantationen.
• Personalisierte Mikrobiomanalysen könnten zukünftig diagnostische und therapeutische Entscheidungen unterstützen.

Mikropapillär bezeichnet ein histologisches Wachstumsmuster mit kleinen, papillenähnlichen Tumorzellnestern ohne fibro-vaskuläre Achse, die häufig in lakunenartigen Spalträumen liegen. Dieses Muster ist mit einer ausgeprägten Lymphangioinvasion und erhöhter Metastasierungsneigung assoziiert.

Histologie

• Kleine, rundliche oder büschelförmige Zellverbände ohne zentrales Bindegewebsstroma
• Retraktionsartefakt-artige Hohlräume um die Tumorzellnester („pseudovaskuläre Räume“)
• Typische „inside-out“-Polarität der Tumorzellen mit apikaler Membranexpression nach außen

Molekularbiologie

• Verlust der normalen Zellpolarität und Zelladhäsion (u. a. E-Cadherin-Dysregulation)
• Veränderte Expression von Polarisationsproteinen wie MUC1 mit luminaler Expression an der Außenseite der Zellnester
• Fördert Zellmigration, Lymphangioinvasion und Metastasierung

Immunhistochemie

• MUC1: charakteristische außenständige („inside-out“) Positivität
• Zusätzliche Marker abhängig von der Primärtumorentität

Typische Tumoren

• Mammakarzinom (invasiv mikropapillärer Typ)
• Lungenadenokarzinom
• Urothelkarzinom
• Kolorektales Karzinom, Magenkarzinom und andere Adenokarzinome

Klinisch-pathologische Bedeutung

• Assoziiert mit häufiger Lymphgefäßinvasion (L1) und Lymphknotenmetastasierung
• Unabhängiger negativer Prognosefaktor bei zahlreichen Tumorentitäten
• Bereits geringe mikropapilläre Anteile können prognostisch relevant sein

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist ein Phänomen, bei dem es zu einer erhöhten Mutationsrate in Mikrosatelliten – kurzen, repetitiven DNA-Sequenzen – kommt. Dies resultiert aus einer Dysfunktion im DNA-Mismatch-Reparatursystem (MMR), das normalerweise für die Korrektur von Fehlern verantwortlich ist, die während der DNA-Replikation entstehen. Wenn das MMR-System gestört ist, kommt es zu einer Anhäufung von Mutationen in diesen Mikrosatelliten-Sequenzen, was zu einer genetischen Instabilität führt.

MSI ist ein charakteristisches Merkmal bestimmter Tumorarten, besonders beim kolorektalen Karzinom und Endometriumkarzinom, und ist mit einer spezifischen molekularen Signatur assoziiert. Tumoren mit MSI haben oft eine hohe Mutationslast und zeigen eine unterschiedliche Reaktion auf bestimmte Therapien, insbesondere Immuntherapien. Die Untersuchung der MSI-Status ist daher ein wichtiger Biomarker in der Onkologie und kann zur Risikobewertung, Diagnostik und Therapieplanung beitragen.

Die Mikrosporidiose ist eine opportunistische Infektion durch obligat intrazelluläre Mikrosporidien, früher als Protozoen, heute als pilznahe Einzeller klassifiziert. Sie betrifft v. a. immungeschwächte Patienten und manifestiert sich vor allem im Gastrointestinaltrakt.

Erreger, Übertragung und Vorkommen

• Erreger: Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon intestinalis (häufigste humane Spezies)
• Übertragung: Fäkal-oral über kontaminiertes Wasser, Lebensmittel oder tierischen Kontakt
• Reservoir: Mensch, Nutztiere, Wildtiere
• Vorkommen: Weltweit, v. a. bei immunsupprimierten Personen (z. B. HIV/AIDS, Transplantierte)

Histologie

• Kleine intrazelluläre Sporen (1–2 µm) im Zytoplasma von Enterozyten
• Runde bis ovale Strukturen mit dicker Wand, teils mit polarem Tubulus erkennbar
• Nachweis mit modifizierter Trichromfärbung, Ziehl-Neelsen (mod.), Giemsa, PAS oder Elektronenmikroskopie

Klinische Manifestation

• Gastrointestinal: Chronisch-wässrige Diarrhö, Malabsorption
• Systemisch: Seltener Befall von Gallenwegen, Nieren, Auge (Keratokonjunktivitis)

Diagnostik und Relevanz

• Stuhldiagnostik: Lichtmikroskopie, Immunfluoreszenz, PCR
• Histologie: Wichtig bei persistierenden Durchfällen unklarer Ursache
• Therapie: Albendazol u.a. (v. a. gegen Encephalitozoon), eingeschränkt wirksam gegen E. bieneusi
• Relevanz: AIDS-definierende Erkrankung, v. a. bei niedriger CD4-Zahl

Mitochondrien sind membranumhüllte Organellen eukaryotischer Zellen, die eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel spielen. Sie gelten als die „Kraftwerke der Zelle“ und sind für die Produktion von ATP durch oxidative Phosphorylierung verantwortlich. Mitochondrien enthalten eine eigene DNA (mtDNA) und stammen evolutionär von bakteriellen Vorläufern ab.

Funktion

• ATP-Synthese: Über die Atmungskette in der inneren Mitochondrienmembran
• Calcium-Homöostase und Apoptoseregulation (z. B. Freisetzung von Cytochrom c)
• Fettsäureoxidation, Aminosäureabbau, Harnstoffzyklus
• Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) als Nebenprodukt der Atmung

Pathologische Relevanz

• Mitochondriopathien: Genetisch bedingte Erkrankungen mit Defekten der oxidativen Phosphorylierung (z. B. MELAS, LHON)
• Degenerative Erkrankungen: Mitochondriale Dysfunktion bei Alzheimer, Parkinson, Myopathien
• Tumorpathologie: Anpassungen im Energiestoffwechsel (z. B. Warburg-Effekt), mtDNA-Mutationen in bestimmten Tumoren
• Zelluläre Apoptose: Mitochondrien vermitteln programmierte Zelltodmechanismen bei Stress und DNA-Schäden

Diagnostik

• Histologisch erkennbar durch vermehrte Mitochondrien in Typ-2-Muskelfasern (z. B. bei mitochondrialen Myopathien)
• Nachweis von mtDNA-Mutationen oder Enzymaktivitätsverlust (z. B. COX, SDH) in der histochemischen Färbung

Die Mitose ist die Form der Zellkernteilung eukaryontischer Zellen, bei der aus einer Mutterzelle zwei genetisch identische Tochterzellen entstehen. Sie ist essenziell für Gewebserneuerung, Wachstum und Zellproliferation und wird pathologisch zur Einschätzung der Mitoseaktivität (z. B. in Tumoren) beurteilt.

Phasen der Mitose

• Prophase: Chromosomen kondensieren, Spindelapparat bildet sich
• Metaphase: Chromosomen ordnen sich in Äquatorialebene
• Anaphase: Schwesterchromatiden werden zu Zellpolen gezogen
• Telophase: Neue Zellkerne entstehen, Chromatin dekondensiert
• Cytokinese (nachfolgend): Teilung des Zytoplasmas

Histologische Relevanz

• Mitosefiguren: In HE-Färbung als dunkle, kernlose Figuren erkennbar
• Mitoseindex: Zahl der Mitosen pro HPF – wichtiges Kriterium in Tumorgrading
• Atypische Mitosen: Hinweis auf maligne Transformation (z. B. Tripolare Figuren)

Pathologische Bedeutung

• Proliferationsmarker: Mitosezahl, Ki-67, PHH3 zur Einschätzung der Teilungsaktivität
• Hochproliferative Tumoren: z. B. Lymphome, Karzinome, Sarkome

Eine Mitosefigur bezeichnet in der Pathologie das mikroskopisch erkennbare Bild einer Zelle, die sich gerade in der Mitose (Zellteilung) befindet. Mitosefiguren sind durch charakteristische Merkmale wie die Kondensation der Chromosomen und deren Anordnung in Teilungsstadien erkennbar. In der Tumorpathologie wird die Anzahl der Mitosefiguren häufig als Maß für die Teilungsaktivität eines Tumors verwendet: Eine hohe Mitosefigurenrate deutet auf eine erhöhte Zellproliferation hin und ist oft ein Indikator für aggressive Tumorbiologie.

Die Mitoserate bezeichnet die Anzahl der Mitosen pro definiertem Flächenmaß im Gewebe und ist ein quantitativer Marker der Zellproliferation. Sie wird mikroskopisch ermittelt und ist ein wichtiger prognostischer Parameter bei zahlreichen Tumorentitäten.

Erhebung in der Histologie (Beispiel)

• Zählung mitotischer Figuren in 10 sogenannten High-Power-Feldern (HPF) bzw. pro 2 mm² bei standardisierter Vergrößerung (meist 400x)
• Mitosehotspots werden gezielt aufgesucht
• Nur sichere Mitosen (keine apoptotischen Kerne, keine Artefakte) werden gewertet

Klinisch-pathologische Bedeutung

• Ein hoher Mitoseindex weist auf eine hohe Zellteilungsaktivität und potenziell aggressives Tumorverhalten hin
• Teil zahlreicher Grading-Systeme, z. B. beim Mammakarzinom (Nottingham-Grading), Neuroendokrinen Tumoren (WHO-Klassifikation), Sarkomen oder Melanomen
• Hilfreich zur Abgrenzung zwischen benignen und malignen Läsionen

Beispiele für Schwellenwerte

• Neuroendokrine Tumoren (GEP-NET): Grading erfolgt nach Mitoserate
• Melanome: Mitosezahl ≥1 / mm² gilt als Risikofaktor (nach älteren AJCC-Kriterien)
• Sarkome: Schwellenwerte variieren je nach Subtyp und Klassifikation

Technische Hinweise

• Empfohlen wird die Zählung in Bereichen mit höchster mitotischer Aktivität
• Zusätzliche Marker wie Ki-67 ergänzen die Bewertung der Proliferation (nicht identisch zur HE-Zählung)
• Standardisierung und Erfahrung sind entscheidend für reproduzierbare Ergebnisse

Gen: Tumorsuppressorgen auf Chromosom 3p22.2.
Funktion: Kodiert für ein essentielles Protein der DNA-Mismatch-Reparatur (MMR), das DNA-Replikationsfehler korrigiert und somit die genomische Stabilität erhält.
Lokalisation: Vorwiegend im Zellkern, wo es mit anderen MMR-Proteinen interagiert.

Erkrankungen

• Lynch-Syndrom (HNPCC): Keimbahnmutationen in MLH1 führen zu einem erhöhten Risiko für kolorektale Karzinome und andere Krebsarten.
• Sporadische Tumoren: Somatische Mutationen oder epigenetische Veränderungen wie Promotor-Methylierung von MLH1 sind in verschiedenen Krebsarten nachweisbar und tragen zur Tumorentstehung bei.

Molekulare Merkmale

• Promotor-Methylierung: Hypermethylierung des MLH1-Promotors führt zur Transkriptionsrepression und reduziertem Proteinspiegel, was die MMR-Funktion beeinträchtigt.
• Interaktion mit PMS2: MLH1 bildet mit PMS2 das MutLα-Heterodimer, das für die MMR-Aktivität unerlässlich ist; Verlust von MLH1 destabilisiert PMS2 und führt zu dessen Abbau.

Kurz: MLH1 ist ein zentrales MMR-Protein, dessen Mutationen oder epigenetische Inaktivierungen häufig zur Krebsentstehung beitragen.

Die MLH1-Promotormethylierung bezeichnet die epigenetische Inaktivierung des DNA-Reparaturgens MLH1 durch Hypermethylierung seines Promotorbereichs. Dies führt zu einem Verlust der MLH1-Expression und damit zu einer Störung des Mismatch-Repair-(MMR)-Systems mit nachfolgender Mikrosatelliteninstabilität (MSI).

Molekularer Mechanismus

• Methylierung von CpG-Inseln im MLH1-Promotor verhindert die Transkription des Gens
• Verlust der MLH1-Proteinexpression führt sekundär meist auch zum Verlust von PMS2
• Folge ist die Akkumulation von Replikationsfehlern, insbesondere in Mikrosatellitenregionen

Pathologische Bedeutung

• Häufigste Ursache eines sporadischen dMMR/MSI-H-Karzinoms
• Besonders häufig bei kolorektalen Karzinomen und Endometriumkarzinomen
• Typischerweise assoziiert mit einer BRAF-V600E-Mutation beim kolorektalen Karzinom

Diagnostik

• Immunhistochemie: Verlust von MLH1 und PMS2
• Molekularpathologie: Nachweis der Promotormethylierung mittels PCR-basierter Verfahren oder NGS
• Dient der Abgrenzung eines sporadischen Tumors von einem Lynch-Syndrom

Klinische Relevanz

• Wichtiger Biomarker für die hereditäre Tumorabklärung
• dMMR/MSI-H-Tumoren zeigen häufig ein gutes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren