Gain-of-Function-Mutationen

Gain-of-Function-Mutationen (GOF) sind genetische Veränderungen, die zu einer verstärkten, konstitutiven oder neuen Funktion eines Proteins führen. Diese Mutationen können die Zellproliferation, Signaltransduktion oder Resistenzmechanismen in Tumorzellen fördern.

Mechanismen

• Erhöhte Aktivität: Verstärkte Enzymfunktion oder Rezeptoraktivierung (z. B. konstitutive Kinaseaktivierung).
• Stabilisierung des Proteins: Verhindert Abbau oder erhöht die Halbwertszeit (z. B. MET-Exon-14-Skipping).
• Neue Funktionen: Änderung der Substratspezifität oder Interaktionen mit neuen Proteinen.

Beispiele in der Onkologie

• EGFR (L858R, Exon-19-Deletionen): Führt zu einer konstitutiven Kinaseaktivität im nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom.
• KRAS (G12D, G12C): Dauerhafte Aktivierung des MAPK-Signalwegs in Kolorektal- und Pankreaskarzinomen.
• BRAF (V600E): Hyperaktivierung des MAPK-Signalwegs in Melanomen.
• PIK3CA (H1047R): Verstärkte PI3K-Signalgebung in Brust- und Endometriumkarzinomen.

Klinische Relevanz

• Wichtige Zielstrukturen für Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) oder monoklonale Antikörper.
• Prädiktive Marker für die Therapieentscheidung, z. B. KRAS-G12C-Inhibitoren (Sotorasib, Adagrasib).
• Erkennung mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) für personalisierte Behandlungsstrategien.