Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Sie sind durch eine chronische Entzündung mit strukturellen Schleimhautveränderungen und erhöhtem Karzinomrisiko gekennzeichnet.

Pathologische Merkmale

• Morbus Crohn: Transmurale, segmentale Entzündung mit Granulomen, Fissuren und Strikturen (häufig im terminalen Ileum).
• Colitis ulcerosa: Kontinuierliche Mukosa- und Submukosaentzündung mit Kryptenabszessen, Pseudopolypen und Rektumbeteiligung.

Molekulare Mechanismen

• Morbus Crohn: TH1-/TH17-Aktivierung, NOD2-Mutationen
• Colitis ulcerosa: TH2-vermittelte Entzündung, HLA-Varianten

Pathologische Folgen

• Erhöhtes Risiko für Kolorektales Karzinom (v. a. bei Colitis ulcerosa).
• Strikturen, Fisteln (Morbus Crohn) und toxisches Megakolon (Colitis ulcerosa).

Klinische Relevanz

• Histopathologie essenziell zur CED-Diagnostik.
• Dysplasie-Screening bei langjährigem Verlauf.
• Therapie: 5-Aminosalicylate (5-ASA, Sulfasalazin, Mesalazin), Immunsuppressiva, TNF-α- und JAK-Inhibitoren.

Zytokeratin 20 (CK20) ist ein Intermediärfilamentprotein, das vor allem in epithelialen Zellen des Magen-Darm-Trakts, der Urothelschleimhaut und bestimmter Drüsen exprimiert wird. Es zeigt eine zytoplasmatische Färbung und dient als wichtiger immunhistochemischer Marker in der Tumordiagnostik.

Expression in Tumoren

• CK20-positiv:
  • Kolorektale Karzinome (CK20+, CK7- (Rektum 70% CK7+), CDX2+)
  • Magenkarzinome (CK20+, CK7+/-, CDX2+/-, MUC5AC+)
  • Urothelkarzinome (CK20+, CK7+, GATA3+)
  • Merkelzellkarzinome (CK20+, Synaptophysin+, Chromogranin+)
• CK20-negativ:
  • Lungenkarzinome (CK20-, CK7+, TTF-1+)
  • Mammakarzinome (CK20-, CK7+, GATA3+)
  • Ovarialkarzinome (CK20-, CK7+, PAX8+)
  • Hepatozelluläres Karzinom (CK20-, HepPar-1+, Arginase-1+)
  • Prostatakarzinom (CK20-, CK7-, NKX3.1+, PSA+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker zur Abgrenzung von gastrointestinalen (CK20+) und nicht-gastrointestinalen Karzinomen (CK20-)
• Kombination mit CK7 zur Differenzierung von Tumorentitäten
• Ergänzung durch weitere Marker wie CDX2 (darmassoziierte Tumoren), GATA3 (urotheliale Tumoren) und TTF-1 (Lungentumoren)

Zytokeratin 7 (CK7) ist ein Intermediärfilamentprotein, das vor allem in epithelialen Zellen exprimiert wird. Es dient als immunhistochemischer Marker zur Differenzierung epithelialer Tumoren und zeigt eine zytoplasmatische Färbung.

Expression in Tumoren

• CK7-positiv:
  • Adenokarzinome der Lunge (CK7+, TTF-1+)
  • Mammakarzinome (CK7+, GATA3+)
  • Ovarialkarzinome (CK7+, PAX8+)
  • Endometriumkarzinome (CK7+, PAX8+, ER+)
  • Gallengangskarzinome (CK7+, CK19+, CA19-9+)
  • Urothelkarzinome (CK7+, CK20+, GATA3+)
• CK7-negativ:
  • Kolorektale Karzinome (CK7- (Rektum 70% CK7+), CK20+, CDX2+)
  • Hepatozelluläres Karzinom (CK7-, HepPar-1+, Arginase-1+)
  • Prostatakarzinom (CK7-, NKX3.1+, PSA+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker in der Differentialdiagnostik epithelialer Tumoren
• Kombiniert mit CK20 zur Unterscheidung gastrointestinaler und nicht-gastrointestinaler Karzinome
• Ergänzt durch weitere Marker wie TTF-1 (Lungenkarzinome), PAX8 (gynäkologische Tumoren) und CDX2 (darmassoziierte Tumoren)

Clarithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese wirkt. Es besitzt ein breites Wirkspektrum gegen grampositive Kokken, einige gramnegative Bakterien und intrazelluläre Erreger wie Mykoplasmen und Chlamydien.Clarithromycin-Resistenz

Wirkmechanismus

• Bindet an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms
• Blockiert die Translokation während der Proteinsynthese
• Wirkt bakteriostatisch, kann in hohen Konzentrationen bakterizid sein

Indikationen

• Atemwegsinfektionen (z. B. atypische Pneumonien durch Mycoplasma pneumoniae, Legionellen)
• HNO-Infektionen (z. B. Tonsillitis, Sinusitis, Otitis media)
• Helicobacter-pylori-Eradikation in Kombinationstherapie
• Haut- und Weichteilinfektionen

Resistenzen und Wechselwirkungen

• Kreuzresistenz mit anderen Makroliden (z. B. Erythromycin, Azithromycin)
• Hemmt CYP3A4, dadurch zahlreiche Arzneimittelinteraktionen

Besondere Hinweise

• Gastrointestinale Nebenwirkungen häufig, selten QT-Zeit-Verlängerung
• Vorsicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung mit kontinuierlicher Mukosa- und Submukosaentzündung, beginnend im Rektum und potenziell das gesamte Kolon betreffend. Der Verlauf ist variabel mit schubförmigen oder progredienten Formen.

Verläufe

• Schubförmig-remittierend: Häufigste Form, wechselnde Schübe und Remissionen
• Chronisch-rezidivierend: Wiederkehrende Schübe mit unvollständiger Heilung
• Chronisch-progredient: Kontinuierliche Entzündung mit Schleimhautatrophie
• Fulminant: Schwere Kolitis mit Blutungen, toxischem Megakolon

Molekulare Mechanismen

• TH2-vermittelte Entzündung mit erhöhter IL-5- und IL-13-Aktivität
• HLA-assoziierte Prädisposition (HLA-DRB1)
• Erhöhte epitheliale Permeabilität → verstärkte Immunaktivierung

Pathologische Folgen

• Erhöhtes Risiko für kolorektales Karzinom bei langjähriger Erkrankung
• Toxisches Megakolon: Akute Dilatation mit Perforationsgefahr
• Blutungen: Schleimhautfragilität und Ulzerationen

Klinische Relevanz

• Histologische Abgrenzung zu Morbus Crohn
• Regelmäßige Dysplasie-Kontrollen bei chronischer Erkrankung
• Therapie: 5-ASA bei milden, Immunsuppressiva/Biologika bei schweren Verläufen

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, syn. CD152, Gen: CTLA4 auf Chromosom 2q33.2) ist ein immunregulatorischer Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Es gehört zur CD28-Familie und wirkt als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung, indem es die kostimulatorische Signalgebung hemmt.

Pathologische Relevanz

• CTLA-4/B7-Interaktion: CTLA-4 konkurriert mit CD28 um die Bindung an die kostimulatorischen Liganden CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2) auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs).
• Immunsuppression: Durch diese Interaktion wird die Aktivierung von T-Zellen gedämpft, was zur Immuntoleranz beiträgt.
• Autoimmunerkrankungen: Genetische Varianten von CTLA-4 sind mit Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes und Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert.
• Tumorimmunologie: Tumore nutzen die CTLA-4-vermittelte Immunsuppression, um der körpereigenen Abwehr zu entkommen.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper) blockiert CTLA-4 und verstärkt die T-Zell-Aktivierung.
• Kombinationstherapie: CTLA-4-Inhibitoren werden oft mit PD-1-Inhibitoren (z. B. Nivolumab) kombiniert, um die Immunantwort zu maximieren.
• Indikationen: Ipilimumab ist zugelassen für das Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) und Nierenzellkarzinom.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Durch verstärkte T-Zell-Aktivierung kann es zu Autoimmunreaktionen kommen (z. B. Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien).

CTNNB1 (Catenin Beta 1, Chromosom 3p22.1) kodiert für β-Catenin, ein Schlüsselprotein in der Zelladhäsion (über Cadherine) und im Wnt/β-Catenin-Signalweg. Onkogene Mutationen führen zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorentwicklung.

Onkogene Aktivierung

• Nukleäre β-Catenin-Expression als Marker: Normalerweise membranständig/zytoplasmatisch, nukleäre Akkumulation zeigt eine Wnt-Signalweg-Aktivierung an.
• Genetische Veränderungen:
  • CTNNB1-Mutationen (Exon 3): Stabilisieren β-Catenin.
  • APC-Mutationen: Führen zu unkontrollierter β-Catenin-Akkumulation (z. B. kolorektales Karzinom).

Assoziierte Tumoren

• CTNNB1-mutiert: Hepatozelluläres Karzinom, Endometriumkarzinom.
• Wnt-getrieben: Kolorektales Karzinom (APC-Mutationen), Medulloblastom, Desmoide.

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): - Membranständig/zytoplasmatisch: Normal. - Nukleär: Pathologisch, Hinweis auf Wnt-Signalweg-Aktivierung.
• Genanalysen: Sequenzierung von CTNNB1, APC.

Therapeutische Relevanz

• Ansätze zur Hemmung der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion in Entwicklung.

COX-1 (Cyclooxygenase-1) ist ein konstitutiv exprimiertes Enzym der Prostaglandinsynthese und gehört zur Familie der Prostaglandin-Endoperoxid-Synthasen. Es katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin H₂, einen zentralen Vorläufer für verschiedene Prostaglandine, Prostacyclin und Thromboxan A₂.

Physiologische Funktion

• Schutz der Magenschleimhaut durch Förderung der Schleim- und Bicarbonatsekretion sowie Aufrechterhaltung der lokalen Durchblutung
• Regulation der Nierendurchblutung, insbesondere bei vermindertem Blutfluss (z. B. Hypovolämie)
• Förderung der Thrombozytenaggregation über Bildung von Thromboxan A₂
• Stabilisierung physiologischer Funktionen in ZNS, Lunge, Uterus und Magen-Darm-Trakt

Pathologische Relevanz

• Hemmung durch nicht-selektive NSAR wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac → vermindert Prostaglandinsynthese in Magen und Niere
• Folge: Schleimhautschäden, Ulzera, gastrointestinale Blutungen, reduzierte Nierenperfusion
• Im Gegensatz zu COX-2 nicht primär entzündungsinduziert, sondern homöostatisch aktiv

Klinische Relevanz

• Basis für Entwicklung selektiver COX-2-Inhibitoren (z. B. Celecoxib), um COX-1-vermittelte Nebenwirkungen zu vermeiden
• Irreversible COX-1-Hemmung durch ASS in Thrombozyten → antithrombotische Langzeitwirkung
• COX-1 bleibt bei den meisten entzündlichen Reaktionen konstant exprimiert

COX-2 (Cyclooxygenase-2, auch PTGS2) ist ein induzierbares Enzym der Arachidonsäurekaskade, das bei Entzündungsreaktionen, Gewebeschädigung und Tumorprozessen eine zentrale Rolle spielt. Es wird auf Chromosom 1q31.1 kodiert.

Funktion

• Katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin H₂ (PGH₂), dem gemeinsamen Vorläufer aller Prostaglandine und Thromboxane
• PGH₂ wird anschließend durch zellspezifische Enzyme in PGE₂, PGI₂, TXA₂ etc. umgewandelt
• Reguliert Entzündung, Schmerz, Fieber sowie Zellproliferation und Apoptosehemmung

Pathologische Relevanz

• Überexpression in zahlreichen Tumoren, u. a. Kolorektales Karzinom, Mammakarzinom, Pankreas-, Ösophagus- und Bronchialkarzinome
• Fördert Angiogenese, Invasion, Tumorzellüberleben und Immunsuppression
• Teil des entzündlich-onkogenen Mikromilieus

Klinische Relevanz

• Zielstruktur für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und selektive COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib
• Untersucht in der Krebsprävention, z. B. bei FAP oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
• Immunhistochemische COX-2-Darstellung kann in bestimmten Tumoren diagnostisch oder forschungsrelevant sein

Darmflora (intestinales Mikrobiom) bezeichnet die Gesamtheit der im Darm lebenden Mikroorganismen, die eine zentrale Rolle in der Verdauung, Immunregulation und Stoffwechselprozessen spielen. Sie besteht hauptsächlich aus Bakterien, aber auch aus Archaeen, Viren und Pilzen.

Zusammensetzung

• Hauptgruppen: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria
• Individuell variabel, beeinflusst durch Ernährung, Genetik und Umweltfaktoren

Funktionen

• Verdauung: Spaltung komplexer Kohlenhydrate, Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA)
• Immunmodulation: Regulation der mukosalen Immunantwort, Toleranzentwicklung
• Schutzfunktion: Verdrängung pathogener Keime durch Kolonisationsresistenz
• Metabolismus: Einfluss auf Glukose- und Fettstoffwechsel, Vitaminproduktion (z. B. K, B12)

Klinische Relevanz

• Dysbiose (Ungleichgewicht der Darmflora) ist mit Erkrankungen wie CED, Reizdarmsyndrom, Adipositas und metabolischem Syndrom assoziiert.
• Therapeutische Ansätze: Probiotika, Präbiotika, Fäkaltransplantation

Diabetes mellitus ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die durch eine gestörte Glukosehomöostase infolge eines absoluten oder relativen Insulinmangels gekennzeichnet ist. Die Folge sind Hyperglykämie-bedingte Zell- und Gewebeschäden.

Pathogenese

• Diabetes Typ 1: Autoimmunbedingte Zerstörung der Betazellen des Pankreas (HLA-Assoziation)
• Diabetes Typ 2: Insulinresistenz mit kompensatorischer Hyperinsulinämie, später Betazell-Erschöpfung
• AGEs (Advanced Glycation Endproducts): Nicht-enzymatische Glykierung von Proteinen, DNA und Lipiden → Zellschädigung, Entzündung, Gefäßversteifung

Folgeerkrankungen

• Makroangiopathie: Atherosklerose mit erhöhtem Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall
• Mikroangiopathie: Diabetische Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie
• Diabetisches Fußsyndrom: Chronische Wundheilungsstörungen, Infektionen, Gangrän

Pathologische Veränderungen

• Pankreas: Insulinitis (Typ 1), Amyloidablagerungen in den Langerhans-Inseln (Typ 2)
• Gefäße: Hyaline Arteriolosklerose, endotheliale Dysfunktion
• Organschäden: Glomerulosklerose, Retina-Mikroaneurysmen, periphere Nervenfaserdegeneration

Klinische Relevanz

• Diabetes ist ein multisystemisches Krankheitsbild mit hohem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko
• Früherkennung und metabolische Kontrolle sind entscheidend zur Vermeidung irreversibler Schäden
• AGEs spielen eine zentrale Rolle in der Langzeitschädigung diabetischer Patienten

In der Pathologie bezeichnet Differenzierung den Grad, in dem Zellen strukturelle und funktionelle Merkmale ihres Ursprungsgewebes aufweisen. Sie kann sich sowohl auf normale Gewebe als auch auf neoplastische Prozesse beziehen.

Physiologische Differenzierung

• Zellen entwickeln spezialisierte Eigenschaften entsprechend ihrer Funktion (z. B. glattmuskuläre, epitheliale oder neuronale Differenzierung)
• Wichtig für Geweberegeneration und -homöostase

Neoplastische Differenzierung

• Gut differenzierte Tumoren: Ähneln weitgehend dem Ursprungsgewebe, meist weniger aggressiv
• Schlecht differenzierte Tumoren: Weichen stark vom Ursprungsgewebe ab, oft aggressiver
• Undifferenzierte Tumoren: Keine erkennbare Gewebezugehörigkeit, hohe Proliferationsrate

Klinische Relevanz

• In Tumoren als prognostischer Faktor entscheidend
• Hilft in der Immunhistochemie, Zelllinien oder Tumorentitäten zu identifizieren
• Ermöglicht Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen

Die digitale rektale Untersuchung (DRU) ist eine manuelle Methode zur Abtastung der Prostata über den Enddarm. Sie dient der Beurteilung von Größe, Konsistenz und Oberfläche der Prostata, um Veränderungen wie Knoten, Verhärtungen oder Asymmetrien zu erkennen. Die DRU ist ein wichtiger Bestandteil der Früherkennung von Erkrankungen wie benigner Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatakarzinom, wird jedoch oft durch weitere diagnostische Verfahren ergänzt.

DNA-Methylierung ist eine epigenetische Modifikation, bei der Methylgruppen (-CH3) durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) an Cytosinreste in CpG-Dinukleotiden angefügt werden. Sie beeinflusst die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, und spielt eine zentrale Rolle in der Genregulation, Zellentwicklung und Krebsentstehung.

Mechanismus

• Hypermethylierung: Führt zur Stilllegung von Tumorsuppressorgenen (z. B. MLH1, CDKN2A)
• Hypomethylierung: Kann zur Aktivierung von Onkogenen oder genomischer Instabilität führen

Bedeutung in der Onkologie

• Hypermethylierung von MLH1 → Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bei kolorektalem Karzinom
• PTEN- und BRCA1-Methylierung → Tumorprogression
• Globale Hypomethylierung → Erhöhte Chromosomeninstabilität
• Methylom-Analysen: Identifikation tumorspezifischer Methylierungsmuster zur Klassifikation und Prognoseabschätzung (z. B. MGMT-Promotormethylierung bei Glioblastomen, CNS-Tumor-Methylom-Subtypisierung)

Klinische Relevanz

• Diagnostischer Marker für Tumoren (z. B. MGMT-Methylierung bei Glioblastomen)
• Therapeutische Angriffsfläche für DNMT-Inhibitoren wie Azacitidin (MDS, AML)
• Wichtiger Biomarker zur personalisierten Therapieplanung

Der DNA-Mismatch-Reparaturmechanismus (MMR) ist ein zelluläres Reparatursystem, das fehlerhaft gepaarte Basen korrigiert, die während der DNA-Replikation entstehen. Es erkennt und entfernt Basenfehlpaarungen sowie Insertionen oder Deletionen in repetitiven Sequenzen und stellt die korrekte DNA-Sequenz wieder her. Ein funktionierendes MMR-System ist essenziell für die genetische Stabilität. Dysfunktionen in diesem Mechanismus führen zu einer Anhäufung von Mutationen, insbesondere in Mikrosatelliten-Sequenzen, was als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bekannt ist. Defekte im MMR-System sind häufig mit hereditären Tumorsyndromen wie dem Lynch-Syndrom sowie verschiedenen sporadischen Krebserkrankungen, insbesondere kolorektalen und endometrialen Karzinomen, assoziiert. Tumoren mit MMR-Defizienz weisen oft eine hohe Mutationslast auf, was sie anfälliger für bestimmte Therapieansätze macht. Der MMR-Status ist daher ein wichtiger Biomarker für die Diagnose, Prognose und Therapieplanung, insbesondere im Kontext der Immuntherapie.