Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Sie sind durch eine chronische Entzündung mit strukturellen Schleimhautveränderungen und erhöhtem Karzinomrisiko gekennzeichnet.

Pathologische Merkmale

• Morbus Crohn: Transmurale, segmentale Entzündung mit Granulomen, Fissuren und Strikturen (häufig im terminalen Ileum).
• Colitis ulcerosa: Kontinuierliche Mukosa- und Submukosaentzündung mit Kryptenabszessen, Pseudopolypen und Rektumbeteiligung.

Molekulare Mechanismen

• Morbus Crohn: TH1-/TH17-Aktivierung, NOD2-Mutationen
• Colitis ulcerosa: TH2-vermittelte Entzündung, HLA-Varianten

Pathologische Folgen

• Erhöhtes Risiko für Kolorektales Karzinom (v. a. bei Colitis ulcerosa).
• Strikturen, Fisteln (Morbus Crohn) und toxisches Megakolon (Colitis ulcerosa).

Klinische Relevanz

• Histopathologie essenziell zur CED-Diagnostik.
• Dysplasie-Screening bei langjährigem Verlauf.
• Therapie: 5-Aminosalicylate (5-ASA, Sulfasalazin, Mesalazin), Immunsuppressiva, TNF-α- und JAK-Inhibitoren.

CIMP (CpG Island Methylator Phenotype) bezeichnet einen molekularen Tumorsubtyp mit ausgeprägter Hypermethylierung von CpG-Inseln in Promotorregionen zahlreicher Gene. Die resultierende epigenetische Geninaktivierung betrifft häufig Tumorsuppressorgene und DNA-Reparaturgene und trägt zur Tumorentstehung bei.

Molekularer Mechanismus

• Hypermethylierung von Cytosinresten in CpG-Inseln durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs)
• Rekrutierung von Methyl-bindenden Proteinen und Histondeacetylasen → Chromatinkondensation und Transkriptionshemmung
• Silencing zahlreicher Gene, darunter Tumorsuppressor- und Reparaturgene
• Häufige Inaktivierung von MLH1 mit konsekutiver dMMR/MSI-H-Konstellation

Pathologische Bedeutung

• Vor allem bei kolorektalen Karzinomen, aber auch bei Magen-, Endometrium- und Pankreastumoren beschrieben
• Eng assoziiert mit dem serratierten Karzinogeneseweg
• Häufige Begleitveränderungen: BRAF-V600E-Mutation, MSI-H, rechtsseitige Lokalisation

Diagnostik

• Nachweis mittels methylierungsspezifischer PCR oder NGS-basierter Verfahren
• Einteilung häufig in CIMP-high, CIMP-low und CIMP-negativ
• Die genaue Definition variiert je nach verwendetem Markergen-Panel

Klinisch-pathologische Bedeutung

• Wichtiger molekularer Subtyp insbesondere beim kolorektalen Karzinom
• Relevant für die Abgrenzung sporadischer MLH1-defizienter Tumoren vom Lynch-Syndrom
• Beeinflusst Prognose, Tumorbiologie und teilweise das Therapieansprechen

Zytokeratin 20 (CK20) ist ein Intermediärfilamentprotein, das vor allem in epithelialen Zellen des Magen-Darm-Trakts, der Urothelschleimhaut und bestimmter Drüsen exprimiert wird. Es zeigt eine zytoplasmatische Färbung und dient als wichtiger immunhistochemischer Marker in der Tumordiagnostik.

Expression in Tumoren

• CK20-positiv:
  • Kolorektale Karzinome (CK20+, CK7- (Rektum 70% CK7+), CDX2+)
  • Magenkarzinome (CK20+, CK7+/-, CDX2+/-, MUC5AC+)
  • Urothelkarzinome (CK20+, CK7+, GATA3+)
  • Merkelzellkarzinome (CK20+, Synaptophysin+, Chromogranin+)
• CK20-negativ:
  • Lungenkarzinome (CK20-, CK7+, TTF-1+)
  • Mammakarzinome (CK20-, CK7+, GATA3+)
  • Ovarialkarzinome (CK20-, CK7+, PAX8+)
  • Hepatozelluläres Karzinom (CK20-, HepPar-1+, Arginase-1+)
  • Prostatakarzinom (CK20-, CK7-, NKX3.1+, PSA+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker zur Abgrenzung von gastrointestinalen (CK20+) und nicht-gastrointestinalen Karzinomen (CK20-)
• Kombination mit CK7 zur Differenzierung von Tumorentitäten
• Ergänzung durch weitere Marker wie CDX2 (darmassoziierte Tumoren), GATA3 (urotheliale Tumoren) und TTF-1 (Lungentumoren)

Zytokeratin 7 (CK7) ist ein Intermediärfilamentprotein, das vor allem in epithelialen Zellen exprimiert wird. Es dient als immunhistochemischer Marker zur Differenzierung epithelialer Tumoren und zeigt eine zytoplasmatische Färbung.

Expression in Tumoren

• CK7-positiv:
  • Adenokarzinome der Lunge (CK7+, TTF-1+)
  • Mammakarzinome (CK7+, GATA3+)
  • Ovarialkarzinome (CK7+, PAX8+)
  • Endometriumkarzinome (CK7+, PAX8+, ER+)
  • Gallengangskarzinome (CK7+, CK19+, CA19-9+)
  • Urothelkarzinome (CK7+, CK20+, GATA3+)
• CK7-negativ:
  • Kolorektale Karzinome (CK7- (Rektum 70% CK7+), CK20+, CDX2+)
  • Hepatozelluläres Karzinom (CK7-, HepPar-1+, Arginase-1+)
  • Prostatakarzinom (CK7-, NKX3.1+, PSA+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker in der Differentialdiagnostik epithelialer Tumoren
• Kombiniert mit CK20 zur Unterscheidung gastrointestinaler und nicht-gastrointestinaler Karzinome
• Ergänzt durch weitere Marker wie TTF-1 (Lungenkarzinome), PAX8 (gynäkologische Tumoren) und CDX2 (darmassoziierte Tumoren)

Clarithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese wirkt. Es besitzt ein breites Wirkspektrum gegen grampositive Kokken, einige gramnegative Bakterien und intrazelluläre Erreger wie Mykoplasmen und Chlamydien.Clarithromycin-Resistenz

Wirkmechanismus

• Bindet an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms
• Blockiert die Translokation während der Proteinsynthese
• Wirkt bakteriostatisch, kann in hohen Konzentrationen bakterizid sein

Indikationen

• Atemwegsinfektionen (z. B. atypische Pneumonien durch Mycoplasma pneumoniae, Legionellen)
• HNO-Infektionen (z. B. Tonsillitis, Sinusitis, Otitis media)
• Helicobacter-pylori-Eradikation in Kombinationstherapie
• Haut- und Weichteilinfektionen

Resistenzen und Wechselwirkungen

• Kreuzresistenz mit anderen Makroliden (z. B. Erythromycin, Azithromycin)
• Hemmt CYP3A4, dadurch zahlreiche Arzneimittelinteraktionen

Besondere Hinweise

• Gastrointestinale Nebenwirkungen häufig, selten QT-Zeit-Verlängerung
• Vorsicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

CMV (Zytomegalievirus, humanes Herpesvirus 5 / HHV-5) ist ein DNA-Virus aus der Herpesviridae-Familie. Es persistiert lebenslang im Körper und kann bei Immunsuppression reaktiviert werden. Aus pathologischer Sicht ist CMV besonders relevant bei Organtransplantierten, HIV-Patienten und Frühgeborenen.

Histologische Merkmale

• Charakteristische Einschlusskörperchen: große, eosinophile, meist intranukleäre Einschlusskörper mit perinukleärem Hof („Eulenaugenzellen“)
• Zusätzlich oft zytoplasmatische Einschlusskörper
• Nachweis in verschiedenen Geweben: Darm, Lunge, Leber, Niere, Retina

Pathologische Relevanz

• Gastrointestinaltrakt: CMV-Kolitis mit ulzerierenden Entzündungen, v. a. bei immunsupprimierten Patienten
• Lunge: interstitielle Pneumonie mit Entzündung und Einschlusskörperchen
• Leber: Hepatitis mit Einschlüssen in Endothelien und Hepatozyten
• Plazenta: intrauterine Infektion mit chronisch-entzündlichen Veränderungen

Nachweis

• Histologisch in HE-Färbung, Absicherung durch Immunhistochemie (CMV-spezifische Antikörper)
• In-situ-Hybridisierung oder PCR zum molekularen Nachweis

Klinische Bedeutung

• Wichtiger Erreger schwerer Infektionen bei Immunsuppression
• In der Transplantationspathologie ein häufiger Auslöser von Organabstoßung bzw. Funktionsverlust
• Therapie: Ganciclovir, Valganciclovir

Die CMV-Kolitis ist eine entzündliche Dickdarmerkrankung, verursacht durch eine Infektion mit dem Zytomegalievirus (CMV), einem humanpathogenen Herpesvirus (HHV-5). Sie tritt vor allem bei immunsupprimierten Patienten auf, z. B. nach Transplantation, bei HIV oder Chemotherapie.

Pathologie

• Ulzerierende Kolitis mit nekrotisch-granulierenden Schleimhautdefekten
• Zytomegalie-Zellen: große, virustragende Zellen mit eosinophiler „Eulenaugen“-Kerneinschlusskörperchen
• Lokalisation v. a. in Endothelzellen, Fibroblasten, Makrophagen

Histologie

• Vergrößerte Zellen mit prominenten, basophilen Kerneinschlüssen (Zytomegalie)
• Nachweis in HE möglich, aber bestätigend mittels IHC (CMV-Antigen) oder PCR
• Typischerweise im Ulkusgrund oder angrenzender Mukosa

Klinische Relevanz

• Immunsuppression: z. B. bei Organtransplantation, AIDS, hämatologischen Neoplasien
• Symptome: Fieber, blutige Diarrhö, abdominelle Schmerzen
• Wichtig: Abgrenzung von entzündlicher Grunderkrankung (z. B. M. ulcerosa mit Superinfektion)
• Therapie: Ganciclovir oder Foscarnet

Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung mit kontinuierlicher Mukosa- und Submukosaentzündung, beginnend im Rektum und potenziell das gesamte Kolon betreffend. Der Verlauf ist variabel mit schubförmigen oder progredienten Formen.

Verläufe

• Schubförmig-remittierend: Häufigste Form, wechselnde Schübe und Remissionen
• Chronisch-rezidivierend: Wiederkehrende Schübe mit unvollständiger Heilung
• Chronisch-progredient: Kontinuierliche Entzündung mit Schleimhautatrophie
• Fulminant: Schwere Kolitis mit Blutungen, toxischem Megakolon

Molekulare Mechanismen

• TH2-vermittelte Entzündung mit erhöhter IL-5- und IL-13-Aktivität
• HLA-assoziierte Prädisposition (HLA-DRB1)
• Erhöhte epitheliale Permeabilität → verstärkte Immunaktivierung

Pathologische Folgen

• Erhöhtes Risiko für kolorektales Karzinom bei langjähriger Erkrankung
• Toxisches Megakolon: Akute Dilatation mit Perforationsgefahr
• Blutungen: Schleimhautfragilität und Ulzerationen

Klinische Relevanz

• Histologische Abgrenzung zu Morbus Crohn
• Regelmäßige Dysplasie-Kontrollen bei chronischer Erkrankung
• Therapie: 5-ASA bei milden, Immunsuppressiva/Biologika bei schweren Verläufen

Der CRM (Circumferential Resection Margin, zirkumferentieller Resektionsrand) bezeichnet den nicht peritonealisierten radialen Resektionsrand eines chirurgischen Präparates, insbesondere beim Rektumkarzinom. Er beschreibt den geringsten Abstand zwischen Tumor und Resektionsfläche zur mesorektalen Faszie bzw. zum Resektionsrand.

Pathologische Beurteilung

• Gemessen wird der minimale Abstand zwischen Tumor und Resektionsrand
• Berücksichtigt werden Primärtumor, Tumordeposits, Lymphknotenmetastasen sowie Lymph- und Gefäßinvasionen
• Die Messung erfolgt histologisch in Millimetern

Klassifikation

• CRM negativ (CRM−): Tumorabstand > 1 mm
• CRM positiv (CRM+): Tumorabstand ≤ 1 mm
• Ein positiver CRM entspricht einer R1-Resektion am zirkumferentiellen Rand

Klinisch-pathologische Bedeutung

• Wichtiger unabhängiger Prognosefaktor beim Rektumkarzinom
• Ein positiver CRM ist mit einer erhöhten Lokalrezidivrate und schlechteren Prognose assoziiert
• Der präoperative Abstand zur mesorektalen Faszie wird mittels MRT beurteilt und beeinflusst die Indikation zur neoadjuvanten Therapie

Weitere Tumorentitäten

• Der CRM ist auch bei Ösophagus-, Pankreas- und anderen retroperitonealen Tumoren von Bedeutung
• Das zugrunde liegende Prinzip ist die Beurteilung des radialen, nicht serosabedeckten Resektionsrandes

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, syn. CD152, Gen: CTLA4 auf Chromosom 2q33.2) ist ein immunregulatorischer Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Es gehört zur CD28-Familie und wirkt als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung, indem es die kostimulatorische Signalgebung hemmt.

Pathologische Relevanz

• CTLA-4/B7-Interaktion: CTLA-4 konkurriert mit CD28 um die Bindung an die kostimulatorischen Liganden CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2) auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs).
• Immunsuppression: Durch diese Interaktion wird die Aktivierung von T-Zellen gedämpft, was zur Immuntoleranz beiträgt.
• Autoimmunerkrankungen: Genetische Varianten von CTLA-4 sind mit Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes und Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert.
• Tumorimmunologie: Tumore nutzen die CTLA-4-vermittelte Immunsuppression, um der körpereigenen Abwehr zu entkommen.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper) blockiert CTLA-4 und verstärkt die T-Zell-Aktivierung.
• Kombinationstherapie: CTLA-4-Inhibitoren werden oft mit PD-1-Inhibitoren (z. B. Nivolumab) kombiniert, um die Immunantwort zu maximieren.
• Indikationen: Ipilimumab ist zugelassen für das Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) und Nierenzellkarzinom.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Durch verstärkte T-Zell-Aktivierung kann es zu Autoimmunreaktionen kommen (z. B. Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien).

CTNNB1 (Catenin Beta 1, Chromosom 3p22.1) kodiert für β-Catenin, ein Schlüsselprotein in der Zelladhäsion (über Cadherine) und im Wnt/β-Catenin-Signalweg. Onkogene Mutationen führen zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorentwicklung.

Onkogene Aktivierung

• Nukleäre β-Catenin-Expression als Marker: Normalerweise membranständig/zytoplasmatisch, nukleäre Akkumulation zeigt eine Wnt-Signalweg-Aktivierung an.
• Genetische Veränderungen:
  • CTNNB1-Mutationen (Exon 3): Stabilisieren β-Catenin.
  • APC-Mutationen: Führen zu unkontrollierter β-Catenin-Akkumulation (z. B. kolorektales Karzinom).

Assoziierte Tumoren

• CTNNB1-mutiert: Hepatozelluläres Karzinom, Endometriumkarzinom.
• Wnt-getrieben: Kolorektales Karzinom (APC-Mutationen), Medulloblastom, Desmoide.

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): - Membranständig/zytoplasmatisch: Normal. - Nukleär: Pathologisch, Hinweis auf Wnt-Signalweg-Aktivierung.
• Genanalysen: Sequenzierung von CTNNB1, APC.

Therapeutische Relevanz

• Ansätze zur Hemmung der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion in Entwicklung.

COX-2 (Cyclooxygenase-2, auch PTGS2) ist ein induzierbares Enzym der Arachidonsäurekaskade, das bei Entzündungsreaktionen, Gewebeschädigung und Tumorprozessen eine zentrale Rolle spielt. Es wird auf Chromosom 1q31.1 kodiert.

Funktion

• Katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin H₂ (PGH₂), dem gemeinsamen Vorläufer aller Prostaglandine und Thromboxane
• PGH₂ wird anschließend durch zellspezifische Enzyme in PGE₂, PGI₂, TXA₂ etc. umgewandelt
• Reguliert Entzündung, Schmerz, Fieber sowie Zellproliferation und Apoptosehemmung

Pathologische Relevanz

• Überexpression in zahlreichen Tumoren, u. a. Kolorektales Karzinom, Mammakarzinom, Pankreas-, Ösophagus- und Bronchialkarzinome
• Fördert Angiogenese, Invasion, Tumorzellüberleben und Immunsuppression
• Teil des entzündlich-onkogenen Mikromilieus

Klinische Relevanz

• Zielstruktur für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und selektive COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib
• Untersucht in der Krebsprävention, z. B. bei FAP oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
• Immunhistochemische COX-2-Darstellung kann in bestimmten Tumoren diagnostisch oder forschungsrelevant sein

COX-1 (Cyclooxygenase-1) ist ein konstitutiv exprimiertes Enzym der Prostaglandinsynthese und gehört zur Familie der Prostaglandin-Endoperoxid-Synthasen. Es katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin H₂, einen zentralen Vorläufer für verschiedene Prostaglandine, Prostacyclin und Thromboxan A₂.

Physiologische Funktion

• Schutz der Magenschleimhaut durch Förderung der Schleim- und Bicarbonatsekretion sowie Aufrechterhaltung der lokalen Durchblutung
• Regulation der Nierendurchblutung, insbesondere bei vermindertem Blutfluss (z. B. Hypovolämie)
• Förderung der Thrombozytenaggregation über Bildung von Thromboxan A₂
• Stabilisierung physiologischer Funktionen in ZNS, Lunge, Uterus und Magen-Darm-Trakt

Pathologische Relevanz

• Hemmung durch nicht-selektive NSAR wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac → vermindert Prostaglandinsynthese in Magen und Niere
• Folge: Schleimhautschäden, Ulzera, gastrointestinale Blutungen, reduzierte Nierenperfusion
• Im Gegensatz zu COX-2 nicht primär entzündungsinduziert, sondern homöostatisch aktiv

Klinische Relevanz

• Basis für Entwicklung selektiver COX-2-Inhibitoren (z. B. Celecoxib), um COX-1-vermittelte Nebenwirkungen zu vermeiden
• Irreversible COX-1-Hemmung durch ASS in Thrombozyten → antithrombotische Langzeitwirkung
• COX-1 bleibt bei den meisten entzündlichen Reaktionen konstant exprimiert

Darmflora (intestinales Mikrobiom) bezeichnet die Gesamtheit der im Darm lebenden Mikroorganismen, die eine zentrale Rolle in der Verdauung, Immunregulation und Stoffwechselprozessen spielen. Sie besteht hauptsächlich aus Bakterien, aber auch aus Archaeen, Viren und Pilzen.

Zusammensetzung

• Hauptgruppen: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria
• Individuell variabel, beeinflusst durch Ernährung, Genetik und Umweltfaktoren

Funktionen

• Verdauung: Spaltung komplexer Kohlenhydrate, Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA)
• Immunmodulation: Regulation der mukosalen Immunantwort, Toleranzentwicklung
• Schutzfunktion: Verdrängung pathogener Keime durch Kolonisationsresistenz
• Metabolismus: Einfluss auf Glukose- und Fettstoffwechsel, Vitaminproduktion (z. B. K, B12)

Klinische Relevanz

• Dysbiose (Ungleichgewicht der Darmflora) ist mit Erkrankungen wie CED, Reizdarmsyndrom, Adipositas und metabolischem Syndrom assoziiert.
• Therapeutische Ansätze: Probiotika, Präbiotika, Fäkaltransplantation

Debris (lat. „Trümmer“) bezeichnet in der Pathologie nicht mehr intakte Zell- oder Gewebestrukturen, die im Rahmen von Nekrose, Entzündung oder Abstoßungsreaktionen entstehen. Es handelt sich um zelluläre Zerfallsprodukte, bestehend aus den Resten von Zellkernen, Zytoplasma, Zellmembranbestandteilen und extrazellulären Proteinen.

Histologische Merkmale

• Granuläres bis amorphes Material, eosinophil in der HE-Färbung
• Oft durchsetzt von neutrophilen Granulozyten, Fibrin oder nekrotischem Gewebe
• Typisch bei eitrigen Entzündungen, ischämischer Nekrose oder ulzerierten Tumoren

Klinisch-pathologische Relevanz

• Hinweis auf akuten Gewebeuntergang oder starke Entzündungsreaktion
• In Abszessen, Ulzera, Nekrosen oder auf der Oberfläche von Karzinomen nachweisbar
• In der Zytologie auch als „zellulärer Schmutz“ (dirty background) bezeichnet