Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung mit kontinuierlicher Mukosa- und Submukosaentzündung, beginnend im Rektum und potenziell das gesamte Kolon betreffend. Der Verlauf ist variabel mit schubförmigen oder progredienten Formen.

Verläufe

• Schubförmig-remittierend: Häufigste Form, wechselnde Schübe und Remissionen
• Chronisch-rezidivierend: Wiederkehrende Schübe mit unvollständiger Heilung
• Chronisch-progredient: Kontinuierliche Entzündung mit Schleimhautatrophie
• Fulminant: Schwere Kolitis mit Blutungen, toxischem Megakolon

Molekulare Mechanismen

• TH2-vermittelte Entzündung mit erhöhter IL-5- und IL-13-Aktivität
• HLA-assoziierte Prädisposition (HLA-DRB1)
• Erhöhte epitheliale Permeabilität → verstärkte Immunaktivierung

Pathologische Folgen

• Erhöhtes Risiko für kolorektales Karzinom bei langjähriger Erkrankung
• Toxisches Megakolon: Akute Dilatation mit Perforationsgefahr
• Blutungen: Schleimhautfragilität und Ulzerationen

Klinische Relevanz

• Histologische Abgrenzung zu Morbus Crohn
• Regelmäßige Dysplasie-Kontrollen bei chronischer Erkrankung
• Therapie: 5-ASA bei milden, Immunsuppressiva/Biologika bei schweren Verläufen

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, syn. CD152, Gen: CTLA4 auf Chromosom 2q33.2) ist ein immunregulatorischer Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Es gehört zur CD28-Familie und wirkt als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung, indem es die kostimulatorische Signalgebung hemmt.

Pathologische Relevanz

• CTLA-4/B7-Interaktion: CTLA-4 konkurriert mit CD28 um die Bindung an die kostimulatorischen Liganden CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2) auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs).
• Immunsuppression: Durch diese Interaktion wird die Aktivierung von T-Zellen gedämpft, was zur Immuntoleranz beiträgt.
• Autoimmunerkrankungen: Genetische Varianten von CTLA-4 sind mit Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes und Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert.
• Tumorimmunologie: Tumore nutzen die CTLA-4-vermittelte Immunsuppression, um der körpereigenen Abwehr zu entkommen.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper) blockiert CTLA-4 und verstärkt die T-Zell-Aktivierung.
• Kombinationstherapie: CTLA-4-Inhibitoren werden oft mit PD-1-Inhibitoren (z. B. Nivolumab) kombiniert, um die Immunantwort zu maximieren.
• Indikationen: Ipilimumab ist zugelassen für das Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) und Nierenzellkarzinom.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Durch verstärkte T-Zell-Aktivierung kann es zu Autoimmunreaktionen kommen (z. B. Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien).

CTNNB1 (Catenin Beta 1, Chromosom 3p22.1) kodiert für β-Catenin, ein Schlüsselprotein in der Zelladhäsion (über Cadherine) und im Wnt/β-Catenin-Signalweg. Onkogene Mutationen führen zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorentwicklung.

Onkogene Aktivierung

• Nukleäre β-Catenin-Expression als Marker: Normalerweise membranständig/zytoplasmatisch, nukleäre Akkumulation zeigt eine Wnt-Signalweg-Aktivierung an.
• Genetische Veränderungen:
  • CTNNB1-Mutationen (Exon 3): Stabilisieren β-Catenin.
  • APC-Mutationen: Führen zu unkontrollierter β-Catenin-Akkumulation (z. B. kolorektales Karzinom).

Assoziierte Tumoren

• CTNNB1-mutiert: Hepatozelluläres Karzinom, Endometriumkarzinom.
• Wnt-getrieben: Kolorektales Karzinom (APC-Mutationen), Medulloblastom, Desmoide.

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): - Membranständig/zytoplasmatisch: Normal. - Nukleär: Pathologisch, Hinweis auf Wnt-Signalweg-Aktivierung.
• Genanalysen: Sequenzierung von CTNNB1, APC.

Therapeutische Relevanz

• Ansätze zur Hemmung der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion in Entwicklung.

COX-2 (Cyclooxygenase-2, auch PTGS2) ist ein induzierbares Enzym der Arachidonsäurekaskade, das bei Entzündungsreaktionen, Gewebeschädigung und Tumorprozessen eine zentrale Rolle spielt. Es wird auf Chromosom 1q31.1 kodiert.

Funktion

• Katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin H₂ (PGH₂), dem gemeinsamen Vorläufer aller Prostaglandine und Thromboxane
• PGH₂ wird anschließend durch zellspezifische Enzyme in PGE₂, PGI₂, TXA₂ etc. umgewandelt
• Reguliert Entzündung, Schmerz, Fieber sowie Zellproliferation und Apoptosehemmung

Pathologische Relevanz

• Überexpression in zahlreichen Tumoren, u. a. Kolorektales Karzinom, Mammakarzinom, Pankreas-, Ösophagus- und Bronchialkarzinome
• Fördert Angiogenese, Invasion, Tumorzellüberleben und Immunsuppression
• Teil des entzündlich-onkogenen Mikromilieus

Klinische Relevanz

• Zielstruktur für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und selektive COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib
• Untersucht in der Krebsprävention, z. B. bei FAP oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
• Immunhistochemische COX-2-Darstellung kann in bestimmten Tumoren diagnostisch oder forschungsrelevant sein

COX-1 (Cyclooxygenase-1) ist ein konstitutiv exprimiertes Enzym der Prostaglandinsynthese und gehört zur Familie der Prostaglandin-Endoperoxid-Synthasen. Es katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin H₂, einen zentralen Vorläufer für verschiedene Prostaglandine, Prostacyclin und Thromboxan A₂.

Physiologische Funktion

• Schutz der Magenschleimhaut durch Förderung der Schleim- und Bicarbonatsekretion sowie Aufrechterhaltung der lokalen Durchblutung
• Regulation der Nierendurchblutung, insbesondere bei vermindertem Blutfluss (z. B. Hypovolämie)
• Förderung der Thrombozytenaggregation über Bildung von Thromboxan A₂
• Stabilisierung physiologischer Funktionen in ZNS, Lunge, Uterus und Magen-Darm-Trakt

Pathologische Relevanz

• Hemmung durch nicht-selektive NSAR wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac → vermindert Prostaglandinsynthese in Magen und Niere
• Folge: Schleimhautschäden, Ulzera, gastrointestinale Blutungen, reduzierte Nierenperfusion
• Im Gegensatz zu COX-2 nicht primär entzündungsinduziert, sondern homöostatisch aktiv

Klinische Relevanz

• Basis für Entwicklung selektiver COX-2-Inhibitoren (z. B. Celecoxib), um COX-1-vermittelte Nebenwirkungen zu vermeiden
• Irreversible COX-1-Hemmung durch ASS in Thrombozyten → antithrombotische Langzeitwirkung
• COX-1 bleibt bei den meisten entzündlichen Reaktionen konstant exprimiert

Darmflora (intestinales Mikrobiom) bezeichnet die Gesamtheit der im Darm lebenden Mikroorganismen, die eine zentrale Rolle in der Verdauung, Immunregulation und Stoffwechselprozessen spielen. Sie besteht hauptsächlich aus Bakterien, aber auch aus Archaeen, Viren und Pilzen.

Zusammensetzung

• Hauptgruppen: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria
• Individuell variabel, beeinflusst durch Ernährung, Genetik und Umweltfaktoren

Funktionen

• Verdauung: Spaltung komplexer Kohlenhydrate, Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA)
• Immunmodulation: Regulation der mukosalen Immunantwort, Toleranzentwicklung
• Schutzfunktion: Verdrängung pathogener Keime durch Kolonisationsresistenz
• Metabolismus: Einfluss auf Glukose- und Fettstoffwechsel, Vitaminproduktion (z. B. K, B12)

Klinische Relevanz

• Dysbiose (Ungleichgewicht der Darmflora) ist mit Erkrankungen wie CED, Reizdarmsyndrom, Adipositas und metabolischem Syndrom assoziiert.
• Therapeutische Ansätze: Probiotika, Präbiotika, Fäkaltransplantation

Debris (lat. „Trümmer“) bezeichnet in der Pathologie nicht mehr intakte Zell- oder Gewebestrukturen, die im Rahmen von Nekrose, Entzündung oder Abstoßungsreaktionen entstehen. Es handelt sich um zelluläre Zerfallsprodukte, bestehend aus den Resten von Zellkernen, Zytoplasma, Zellmembranbestandteilen und extrazellulären Proteinen.

Histologische Merkmale

• Granuläres bis amorphes Material, eosinophil in der HE-Färbung
• Oft durchsetzt von neutrophilen Granulozyten, Fibrin oder nekrotischem Gewebe
• Typisch bei eitrigen Entzündungen, ischämischer Nekrose oder ulzerierten Tumoren

Klinisch-pathologische Relevanz

• Hinweis auf akuten Gewebeuntergang oder starke Entzündungsreaktion
• In Abszessen, Ulzera, Nekrosen oder auf der Oberfläche von Karzinomen nachweisbar
• In der Zytologie auch als „zellulärer Schmutz“ (dirty background) bezeichnet

Diabetes mellitus ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die durch eine gestörte Glukosehomöostase infolge eines absoluten oder relativen Insulinmangels gekennzeichnet ist. Die Folge sind Hyperglykämie-bedingte Zell- und Gewebeschäden.

Pathogenese

• Diabetes Typ 1: Autoimmunbedingte Zerstörung der Betazellen des Pankreas (HLA-Assoziation)
• Diabetes Typ 2: Insulinresistenz mit kompensatorischer Hyperinsulinämie, später Betazell-Erschöpfung
• AGEs (Advanced Glycation Endproducts): Nicht-enzymatische Glykierung von Proteinen, DNA und Lipiden → Zellschädigung, Entzündung, Gefäßversteifung

Folgeerkrankungen

• Makroangiopathie: Atherosklerose mit erhöhtem Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall
• Mikroangiopathie: Diabetische Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie
• Diabetisches Fußsyndrom: Chronische Wundheilungsstörungen, Infektionen, Gangrän

Pathologische Veränderungen

• Pankreas: Insulinitis (Typ 1), Amyloidablagerungen in den Langerhans-Inseln (Typ 2)
• Gefäße: Hyaline Arteriolosklerose, endotheliale Dysfunktion
• Organschäden: Glomerulosklerose, Retina-Mikroaneurysmen, periphere Nervenfaserdegeneration

Klinische Relevanz

• Diabetes ist ein multisystemisches Krankheitsbild mit hohem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko
• Früherkennung und metabolische Kontrolle sind entscheidend zur Vermeidung irreversibler Schäden
• AGEs spielen eine zentrale Rolle in der Langzeitschädigung diabetischer Patienten

Diarrhö bezeichnet eine pathologisch gesteigerte Stuhlfrequenz (mehr als 3 Stuhlgänge pro Tag) mit vermehrtem Wassergehalt (>75 %) und erhöhter Stuhlmenge (>200–250 g/Tag). Sie ist ein Leitsymptom zahlreicher gastrointestinaler Erkrankungen und kann akut oder chronisch verlaufen.

Pathophysiologische Typen

• Osmotische Diarrhö: Unverdauliche oder osmotisch aktive Substanzen ziehen Wasser in das Darmlumen (z. B. Laktoseintoleranz, Abführmittel).
• Sekretorische Diarrhö: Erhöhte Sekretion von Elektrolyten und Wasser (z. B. bakterielle Toxine wie bei Vibrio cholerae oder C. difficile).
• Exsudative Diarrhö: Entzündliche Mukosaschäden führen zu Schleim-, Blut- und Proteinverlusten (z. B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, infektiöser Kolitis).
• Motilitätsbedingte Diarrhö: Beschleunigte Darmpassage reduziert die Resorptionszeit (z. B. Reizdarm, Hyperthyreose).

Pathologische Relevanz

• Diarrhö ist ein häufiges Symptom bei infektiösen Kolitiden, Malabsorptionssyndromen, entzündlichen Darmerkrankungen sowie bei funktionellen Störungen.
• Chronische Diarrhö kann zu Malnutrition, Dehydratation und Elektrolytstörungen führen.

Histologie (bei chronischer Diarrhö)

• Histopathologische Veränderungen abhängig von der Grunderkrankung:
  • M. Crohn: diskontinuierliche, transmurale Entzündung, Granulome.
  • Colitis ulcerosa: kontinuierliche Entzündung der Mukosa, Kryptenabszesse.
  • Mikroskopische Kolitis: Kollagene oder lymphozytäre Infiltrate ohne makroskopische Auffälligkeiten.

Diagnostik

• Stuhlanalyse (Mikrobiologie, Toxine, Entzündungsmarker, Fettgehalt).
• Endoskopie mit gezielter Biopsie zur histologischen Abklärung bei chronischer oder unklarer Diarrhö.

Therapeutische Relevanz

• Zielgerichtete Therapie je nach Ätiologie: antimikrobiell, antiinflammatorisch, diätetisch oder symptomatisch.
• Wichtig: Volumen- und Elektrolytausgleich, besonders bei akuter schwerer Diarrhö.

In der Pathologie bezeichnet Differenzierung den Grad, in dem Zellen strukturelle und funktionelle Merkmale ihres Ursprungsgewebes aufweisen. Sie kann sich sowohl auf normale Gewebe als auch auf neoplastische Prozesse beziehen.

Physiologische Differenzierung

• Zellen entwickeln spezialisierte Eigenschaften entsprechend ihrer Funktion (z. B. glattmuskuläre, epitheliale oder neuronale Differenzierung)
• Wichtig für Geweberegeneration und -homöostase

Neoplastische Differenzierung

• Gut differenzierte Tumoren: Ähneln weitgehend dem Ursprungsgewebe, meist weniger aggressiv
• Schlecht differenzierte Tumoren: Weichen stark vom Ursprungsgewebe ab, oft aggressiver
• Undifferenzierte Tumoren: Keine erkennbare Gewebezugehörigkeit, hohe Proliferationsrate

Klinische Relevanz

• In Tumoren als prognostischer Faktor entscheidend
• Hilft in der Immunhistochemie, Zelllinien oder Tumorentitäten zu identifizieren
• Ermöglicht Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen

Die digitale rektale Untersuchung (DRU) ist eine manuelle Methode zur Abtastung der Prostata über den Enddarm. Sie dient der Beurteilung von Größe, Konsistenz und Oberfläche der Prostata, um Veränderungen wie Knoten, Verhärtungen oder Asymmetrien zu erkennen. Die DRU ist ein wichtiger Bestandteil der Früherkennung von Erkrankungen wie benigner Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatakarzinom, wird jedoch oft durch weitere diagnostische Verfahren ergänzt.

Disseminiert (von lat. *disseminare* = „ausstreuen“) bezeichnet in der Medizin eine weite, verstreute Ausbreitung von pathologischen Prozessen im Gewebe oder Organismus, meist in Abgrenzung zu fokalen oder lokalisierten Veränderungen.

Verwendung in der Medizin

• Disseminierte Metastasierung: Tumorzellen sind multifokal in mehreren Organen nachweisbar, z. B. bei fortgeschrittenem Mamma- oder Bronchialkarzinom.
• Disseminierte Infektion: Infektiöse Erreger verbreiten sich über Blut oder Lymphbahnen, z. B. disseminierte Tuberkulose oder disseminierte Candidiasis.
• Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC): Systemische Aktivierung der Gerinnung mit Mikrothromben in vielen Organen.

Abgrenzung

• Fokal: auf einen umschriebenen Herd begrenzt.
• Lokalisiert: auf ein bestimmtes Organ oder eine Region beschränkt.

DNA-Methylierung ist eine epigenetische Modifikation, bei der Methylgruppen (-CH3) durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) an Cytosinreste in CpG-Dinukleotiden angefügt werden. Sie beeinflusst die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, und spielt eine zentrale Rolle in der Genregulation, Zellentwicklung und Krebsentstehung.

Mechanismus

• Hypermethylierung: Führt zur Stilllegung von Tumorsuppressorgenen (z. B. MLH1, CDKN2A)
• Hypomethylierung: Kann zur Aktivierung von Onkogenen oder genomischer Instabilität führen

Bedeutung in der Onkologie

• Hypermethylierung von MLH1 → Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bei kolorektalem Karzinom
• PTEN- und BRCA1-Methylierung → Tumorprogression
• Globale Hypomethylierung → Erhöhte Chromosomeninstabilität
• Methylom-Analysen: Identifikation tumorspezifischer Methylierungsmuster zur Klassifikation und Prognoseabschätzung (z. B. MGMT-Promotormethylierung bei Glioblastomen, CNS-Tumor-Methylom-Subtypisierung)

Klinische Relevanz

• Diagnostischer Marker für Tumoren (z. B. MGMT-Methylierung bei Glioblastomen)
• Therapeutische Angriffsfläche für DNMT-Inhibitoren wie Azacitidin (MDS, AML)
• Wichtiger Biomarker zur personalisierten Therapieplanung

Der DNA-Mismatch-Reparaturmechanismus (MMR) ist ein zelluläres Reparatursystem, das fehlerhaft gepaarte Basen korrigiert, die während der DNA-Replikation entstehen. Es erkennt und entfernt Basenfehlpaarungen sowie Insertionen oder Deletionen in repetitiven Sequenzen und stellt die korrekte DNA-Sequenz wieder her. Ein funktionierendes MMR-System ist essenziell für die genetische Stabilität. Dysfunktionen in diesem Mechanismus führen zu einer Anhäufung von Mutationen, insbesondere in Mikrosatelliten-Sequenzen, was als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bekannt ist. Defekte im MMR-System sind häufig mit hereditären Tumorsyndromen wie dem Lynch-Syndrom sowie verschiedenen sporadischen Krebserkrankungen, insbesondere kolorektalen und endometrialen Karzinomen, assoziiert. Tumoren mit MMR-Defizienz weisen oft eine hohe Mutationslast auf, was sie anfälliger für bestimmte Therapieansätze macht. Der MMR-Status ist daher ein wichtiger Biomarker für die Diagnose, Prognose und Therapieplanung, insbesondere im Kontext der Immuntherapie.

DNA-Schädigung bezeichnet strukturelle Veränderungen der Desoxyribonukleinsäure (DNA), die durch exogene oder endogene Einflüsse entstehen und die genetische Integrität gefährden.

Ursachen

• Endogen: Reaktive Sauerstoffspezies (ROS), Replikationsfehler, spontane Depurinierung
• Exogen: UV-Strahlung, ionisierende Strahlung, Chemikalien, Zytostatika, Viren

Typen von DNA-Schäden

• Basenmodifikationen
• Einzelstrangbrüche (SSB)
• Doppelstrangbrüche (DSB)
• Quervernetzungen, Pyrimidindimere, Crosslinks

Pathophysiologische Bedeutung

• Führt unbehandelt zu Mutationen, Genominstabilität und Karzinogenese
• Zellen reagieren mit Zellzyklusarrest, Apoptose oder DNA-Reparaturmechanismen

Klinische Relevanz

• DNA-Schädigung ist Ziel vieler Krebsmedikamente (z. B. Platinverbindungen, Alkylanzien)
• Defekte in Reparaturmechanismen (z. B. BRCA-Mutationen) erhöhen die Anfälligkeit für Tumoren und sind therapeutisch nutzbar (z. B. durch PARP-Inhibitoren)